近年Lin28/Let-7调节环的分子作用机制研究综述

　　Ｍｉｃｒｏ　ＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一种内源性、非编码的单链小分子ＲＮＡ，长度为２１～２５ｎｔ（少数小于２０ｎｔ）〔１〕。人类Ｌｅｔ－７ｍｉＲＮＡ家族包括Ｌｅｔ－７ａ－１、７ａ－２、７ａ－３、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、ｆ７－１、７ｆ－２、７ｇ、７ｉ、ｍｉＲ－９８和ｍｉＲ－２０２等，是细胞完全分化的标记。大量研究证实Ｌｅｔ－７家族绝大部分成员在肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、喉癌细胞、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤中的表达水平显着下调，其中Ｌｅｔ－７ａ下调最为明显，且肺癌和乳腺癌细胞中Ｌｅｔ－７ａ的表达水平与患者的生存时间呈正相关〔３－７〕。　　Ｌｉｎ２８有一个ＲＮＡ结合区域和２个逆转录病毒类型的ＣＣＨＣ锌指结构，其定位主要在细胞质，有同源异构体Ｌｉｎ２８Ａ和Ｌｉｎ２８Ｂ。研究发现在哺乳动物的早期胚胎干细胞中，Ｌｉｎ２８表达十分丰富，而在成熟细胞中Ｌｉｎ２８的含量极低或缺失。　　将Ｌｉｎ２８与其他３个因子Ｎａｎｏｇ、Ｏｃｔ－４和Ｓｏｘ－２联合转入到人体上皮细胞中，可共同作用将其重塑为多能干细胞，有力说明了Ｌｉｎ２８具有维持细胞未分化状态的功能。肿瘤干细胞不仅是肿瘤的起源，而且与肿瘤的进展、转移、治疗的耐受性以及肿瘤正规治疗后复发等均相关。当诱导干细胞分化后，发现Ｌｉｎ２８的表达水平下降。研究发现作为干细胞指标的Ｌｉｎ２８与肿瘤干细胞特性的维持和ｍｉＲＮＡ　Ｌｅｔ－７的加工成熟等具有重要的相关性。　　普遍认为，Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７是一对相互抑制和负向调控的因子，故被称为双向负反馈轴或调节环。本文对近年Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的分子作用机制和相关影响因子的研究进展作一简述。　　１　Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的分子作用机制　　Ｌｅｔ－７前体有２个不同的与Ｌｉｎ２８结合的区域。第２个区域包括干前因子和干前因子环，Ｌｅｔ－７前体旋转结构可减少与Ｌｉｎ２８的结合点；另一个是位于Ｌｅｔ－７前体３＇ＧＧＡＧ，虽然所有前因子序列不多，如没有干前因子和干前因子环，Ｌｅｔ－７家族仍可保存ＧＧＡＧ四核苷酸区，显示ＧＧＡＧ是独立结合区。在减少邻近核苷酸或增加ＣＳＤ结合区距离情况下对Ｌｉｎ２８结合无影响。这２个独立结合区也解释了Ｌｅｔ－７变化的链状序列和Ｌｉｎ２８结合高度特异性和亲和性。　　Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７相互作用范围确保抑制Ｌｅｔ－７加工。Ｌｉｎ２８结合体可能通过２条途径调节Ｌｅｔ－７前体：①Ｌｉｎ２８担任成熟的双链融解楔子，并弯曲Ｌｅｔ－７前体ＧＧＡＧ区使其本身在一条线上形成特殊结构，结果导致Ｄｉｃｅｒ不能正确识别它的作用底物；利用Ｌｉｎ２８的ＣＣＨＣ×２结合区（ＣＣＨＣ×２主体区）和穿过ＣＳＤ域间链结区Ｎ终端区，Ｌｉｎ２８可能会撞击Ｄｉｃｅｒ双链区域并掩盖其中一个分裂区。　　Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７的高分辨率晶体状结构。Ｌｉｎ２８的ＣＳＤ区域和ＣＣＨＣ×２区域与ＲＮＡ的２个单链相互作用。前Ｅ环回路包括ＣＳＤ局部突起，可以广泛接触前Ｅ环回路周，功能如领带环绕后形成环后的领带结。不同的复合物最常见是缩短ＣＳＤ和ＣＣＨＣ×２之间的链接和可预期的灵活性。ＲＮＡ的序列和结构导致Ｌｅｔ－７前因子与ＣＳＤ的特异性结合。Ｌｉｎ２８的ＣＳＤ区域和Ｌｅｔ－７干前Ｅ环的详细分析显示ＲＮＡ序列和构造之间的特异性。　　Ｚｎ区 和Ｌｅｔ－７前体的相互作用。Ｌｉｎ２８的ＣＣＨＣ区域为与底物的小数量核苷酸最大化提供有利因素。ＧＧＡＧ和ＣＣＨＣ×２的结合，形成独特的ＲＮＡ骨干。ＣＣＨＣ×２区域结构和大多数有利相互作用的结构一样，除了Ｌｅｔ－７ｇ前体ＥＭ区的２个非晶体结构之间有轻微差异。Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７前体全程相互作用。　　２　Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的相关影响因子　　２．１原癌基因Ｃ－ｍｙｃ　　人Ｃ－ｍｙｃ基因定位于第８条染色体上，包括２个内含子和３个外显子。Ｃ－ｍｙｃ对细胞具有双重作用，一方面可刺激细胞增殖，另一方面促进细胞凋亡。研究认为结肠癌、宫颈癌、胃癌、鼻咽癌、喉癌、乳腺癌及霍奇金病等都有ｍｙｃ基因扩增或过度表达〔６〕。Ｌｉｎ２８、Ｌｅｔ－７、Ｃ－ｍｙｃ三者共同构成复杂的负反馈调节环。　　Ｃ－ｍｙｃ调节Ｌｉｎ２８导致Ｌｅｔ－７受到抑制但不会影响其转录的表达。Ｌｉｎ２８高表达抑制Ｌｅｔ－７，导致Ｌｅｔ－７低表达，Ｌｅｔ－７对Ｌｉｎ２８和Ｃ－ｍｙｃ起反馈抑制调节作用〔７〕。　　２．２癌基因Ｒａｓ　　Ｒａｓ基因是在细胞恶变过程中起引发作用的原癌基因．其表达蛋白为ｒａｓ蛋白，又称为ｒａｓ－ｐ２１。ＲＡＳ基因家族包括Ｈ－ｒａｓ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ３种家族成员，分别来源于人膀胱癌、肺癌、神经母细胞瘤细胞株。　　Ｈ－Ｒａｓ过度表达导致鼻咽癌发生和发展。ｒａｓ－ｐ２１在与ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ通路间存在相互作用。Ｒａｓ主 要 通 过Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ和ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫｔ３条通路介导肿瘤发生。Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７与原癌基因Ｒａｓ的３＇ＵＴＲ结 合，负 调 控Ｒａｓ表 达。　　Ｌｅｔ－７与Ｒａｓ呈负调节，Ｌｅｔ－７负调节Ｌｅｔ－６０／Ｒａｓ，经过ＲＥＴ／ＰＴＣ－Ｒａｓ－ＢＲＡＦ有丝分裂原蛋白激酶通路，担任肿瘤抑制基因功能〔７－８〕。　　２．３癌基因高迁移率族蛋白　　高迁移率族蛋白 （ｈｉｇｈ　ｍｏｂｉｌｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ　ＡＴ－ｈｏｏｋ　２，ＨＭＧＡ２）表达在干细胞和许多肿瘤细胞，包括许多肿瘤起始细胞，但在正常人类躯体细胞不表达。在许多肿瘤中，ＨＭＧＡ２过度表达和肿瘤较差的预后以及肿瘤的转移有关〔９〕。研究显示ＨＭ－ＧＡ１、ＨＭＧＡ２和肿瘤切除术后的基底修复有关，主要保护肿瘤细胞ＤＮＡ免受 化 疗 损 害〔１０〕。在ＭＭＳ介导ＤＮＡ损伤后，ＨＭＧＡ２具有很好保护人类ＵＴＣ细胞修复的功能，显示ＨＭＧＡ２在不同范围肿瘤细胞具有保护功能。并且根据ＭＭＳ破坏的ＤＮＡ条带，ＨＭＧＡ２在Ｓｅｒ４２８和Ｓｅｒ２９６引起ＡＴＲ和ＣＨＫ１的高度磷酸化，支持ＨＭＧＡ２阻碍高度磷酸化的目前观察，并在Ｔｈｒ２６０９和Ｓｅｒ２０５６位置在阿霉素介导ＤＮＡ作用下破坏延长依赖ＤＮＡ的蛋白Ｋ酶催化亚群（ＤＮＡ－ＰＫＣ）〔１１〕。Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７与ＨＭＧＡ２的３＇ＵＴＲ结合，负调控ＨＭＧＡ２表达。　　２．４　ＲＥ１沉默转录因子　　ＲＥ１沉默转录因子（ＲＥＳＴ）是一种肿瘤抑制基 因，能 够 抑 制 一 种 名 为ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２１或 者ｍｉＲ－２１的特定小ＲＮＡ分子。ＲＥＳＴ具有维持胚胎干细胞的自我更新能力，也就是细胞克隆更多自己的能力，同时ＲＥＳＴ保持了胚胎干细胞的多能性，即胚胎干细胞分化为体内任何种类细胞的能力。ＲＥＳＴ广 泛存在于无神经组 织 包 括 结 肠 上皮〔１２〕。组织如缺乏ＲＥＳＴ的表达，会为肿瘤细胞的演变提供有利条件〔１３〕。Ｌｉｎ２８是ＲＥＳＴ的直接转录目标，失去ＲＥＳＴ调控将导致Ｌｉｎ２８上调。　　２．５核糖核酸内切酶－Ⅲ：Ｄｒｏｓｈａ酶和Ｄｉｃｅｒ酶　　Ｄｉｃｅｒ是核糖核酸内切酶－Ⅲ（ＲＮａｓｅ－Ⅲ），是一个相对分子质量约２００　０００的多结构域蛋白质，是ＲＮａｓｅ－Ⅲ家系蛋白中结构最复杂的蛋白，通常含有６个结构域：１个ＲＮＡ解旋酶－ＤＥＸＨ盒子、２个ＲⅢ和１个ｄｓＲＮＡ结合结构域、１个结合ｄｓＲ－ＮＡ末端的折叠的ＤＵＦ２８３、１个含结合ｄｓＲＮＡ折叠的ＤＵＦ２８３、１个 结 合ｄｓＲＮＡ末 端 的ＰＡＺ。　　Ｄｉｃｅｒ酶是一种多结构域的ＲＮａｓｅＩＩＩ蛋白。包含１个ＲＮＡ解旋酶 结构域、１个ＰＡＺ结 构 域、１个ＤＵＦ２８３结构域、１个双链ＲＮＡ结合域（ｄｓＲＢＤ）和２个ＲＮａｓｅｎｌ域。Ｄｉｃｅｒ比ＲＮａｓｅⅢ家族其他成员多１个ＰＡＺ结构域，该结构域对酶的功能起着重要作用。　　Ｄｒｏｓｈａ是ＲＮａｓｅ－Ⅲ家族成员，Ｄｒｏｓｈａ主要存在于细胞核内，具有２个ＲＮａｓｅ－Ⅲ结构域和１个ｄｓＲＢＤ、１个功能未知的氨基酸末端延伸区域。近来 研 究 发 现，Ｄｒｏｓｈａ和Ｄｉｃｅｒ在 成 熟 的ｍｉＲＮＡ两 端，ｍｉＲＮＡ的 形 成 过 程 中 需 要 作 为ＲＮａｓｅ－Ⅲ家族成员的２种酶Ｄｒｏｓｈａ和Ｄｉｃｅｒ催化，Ｄｉｃｅｒ酶与Ｄｒｏｓｈａ酶对ｍｉＲＮＡ的产生共同起作用。　　Ｄｒｏｓｈａ酶定位在细胞核内，而Ｄｉｃｅｒ酶则定位在细胞质起作用。ｍｉＲＮＡ基因在细胞核内主要转录后产生ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ，ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ在核内再经加工成合成约７０ｎｔ的ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ。Ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ被转运出核，在细胞质中被Ｄｉｃｅｒ酶和其他因子作用，加工后合成２２ｎｔ的ｍｉＲＮＡ〔１５〕。最近研究表明，Ｄｉｃｅｒ和Ｄｒｏａｈａ表达量改变与肿瘤发生有关，在肺癌等肿瘤中均有改变〔１６－１７〕。　　２．６细胞核因子酉乙蛋白　　细胞核因子酉乙蛋白（ＮＦ－κＢ）是一种由２个Ｒｅｌ蛋白单体组成的二聚物转录因子。在Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７轴中，Ｌｉｎ２８Ｂ已被证明是ＮＦ－κＢ和Ｍｙｃ的直接转录基因〔６，１８〕。ＮＦ－κＢ在许多肿瘤中活跃，也可以被化疗药或类肿瘤性炎症激活，是一种有效治疗癌症的合适靶基因。　　ＮＦ－κＢ可以调节Ｌｉｎ２８Ｂ，也可 以 直 接 刺 激Ｃ－ｍｙｃ转录提高间质转化（ＥＭＴ）〔１９〕。通过激发各种转录因子（Ｓｎａｉｌ、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、Ｔｗｉｓｔ），ＮＦ－κＢ可以压抑Ｅ２钙黏附素基因的转录功能，也可以提高ＥＭＴ　２个关键性因子波形蛋白和ＭＭＰ－９的转录功能〔２０〕。并且，ＮＦ－κＢ在其他许多途径对肿瘤扩展、血管再生和化疗耐受性提高干扰，所以，在使用二甲双胍治疗癌症干细胞、ＥＭＴ和化疗耐受性时，降低ＮＦ－κＢ活性提示可能被证明是一个特别合适的互补策略。　　Ｌｅｔ－７家族被认为是肿瘤干细胞及其特异性间质转化、化疗耐受性关键中介控制因子，这一点已在大量具有侵袭性恶性肿瘤中得到证实。ＮＦ－κＢ和Ｍｙｃ是Ｌｉｎ２８Ｂ关键性转录激活剂，抑制Ｌｉｎ２８Ａ／Ｌｉｎ２８Ｂ活性可以提高Ｌｅｔ－７表达，这在肿瘤治疗中具有重要作用。　　３　Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的应用前景　　临床上恶性肿瘤的治疗包括手术切除、放疗、化疗以及生物分子靶向治疗，生物分子靶向治疗在肿瘤综合治疗中发挥着日渐重要的作用。Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的下游靶基因多数还不明确，进一步研究Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环及其靶基因的相互关系在肿瘤中的发生、发展中的具体作用机制，有可能是癌症治疗的新起点。　　参考文献　　［１］ＳＨＡＨ　Ｍ　Ｓ，ＤＡＶＩＤＳＯＮ　Ｌ　Ａ，ＣＨＡＰＫＩＮ　Ｒ　Ｓ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ　ｉｎｓｉｇｈｔｓ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｉｎｃａｎｃｅｒ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｃｒｏｓｓｔａｌｋ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＧｅｎｅｔ，２０１２，３：３０５－３１２．　　［２］ＲＥＩＮＨＡＲＴ　Ｂ　Ｊ，ＳＬＡＣＫ　Ｆ　Ｊ，ＢＡＳＳＯＮ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　２１－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｌｅｔ－７ＲＮＡ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ－ｔａｌ　ｔｉｍｉｎｇ　ｉｎ　Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ　ｅｌｅｇａｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０３：９０１－９０６． ［３］ＴＨＯＲＮＴＯＮ　Ｊ　Ｅ，ＧＲＥＧＯＲＹ　Ｒ　Ｉ．Ｈｏｗ　ｄｏｅｓ　Ｌｉｎ２８ｌｅｔ－７ｃｏｎｔｒｏｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］？ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０１２，２２：４７４－４８２．　　［４］ 许一鸣，仲崇俊，肖平，等．ｌｅｔ－７家族在肿瘤研究中的进展及前景［Ｊ］．中国肿瘤外科杂志，２０１１，３（５）：３６６－３６８．　　［５］ＮＡＭ　Ｙ，ＣＨＥＮ　Ｃ，ＧＲＥＧＯＲＹ　Ｒ　Ｉ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕ－ｌａｒ　Ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｅｔ－７ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｗｉｔｈＬｉｎ２８［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１４７：１０８０－１０９１．　　［６］ 邓景岳，毕明刚．影响原癌基因ｃ－Ｍｙｃ作用因素的研究进展［Ｊ］．肿瘤，２００９，２９（１２）：１１７６－１１７９．　　［７］ＳＡＭＰＳＯＮ　Ｖ　Ｂ，ＲＯＮＧ　Ｎ　Ｈ，ＨＡＮ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．ＭｉＲ－ＮＡ　ｌｅｔ－７ａｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＭＹＣ　ａｎｄ　ｒｅｖｅｒｔｓ　ＭＹＣ－ｉｎ－ｄｕｃｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎ　Ｂｕｒｋｉｔｔ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７：９７６２－９７７０．　　［８］ＳＴＩＴＥＳ　Ｅ　Ｃ，ＲＡＶＩＣＨＡＮＤＲＡＮ　Ｋ　Ｓ．Ａ　ｓｙｓｔｅｍｓｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｏｆ　ｒａｓ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，１５：６０７－６１１．　　［９］ＦＵＳＣＯ　Ａ，ＦＥＤＥＬＥ　Ｍ．Ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ＨＭＧＡ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ　２００７，７：８９９－９１０．　　［１０］ＳＵＭＭＥＲ　Ｈ，ＬＩ　Ｏ，ＢＡＯ　Ｑ，ｅｔ　ａｌ．ＨＭＧＡ２ｅｘｈｉｂ－ｉｔｓ　ｄＲＰ／ＡＰ　ｓｉｔｅ　ｃｌｅａｖａｇｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ＤＮＡ－ｄａｍａｇｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｄｕｒｉｎｇｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，２００９，３７：４３７１－４３８４．　　［１１］ＮＡＴＡＲＡＪＡＮ　Ｓ，ＨＯＭＢＡＣＨ－ＫＬＯＮＩＳＣＨ　Ｓ，ＤＲ?－ＧＥ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．ＨＭＧＡ２ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎ－ｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ＡＴＲ－ＣＨＫ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ｈｕ－ｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１３，１５：２６３－２８０．　　［１２］ＣＨＯＮＧ　Ｊ　Ａ，ＴＡＰＩＡ－ＲＡＭ?ＲＥＺ　Ｊ，ＫＩＭ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．ＲＥＳＴ：ａ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｓｉｌｅｎｃｅｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｈａｔ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｓｓｏｄｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｏ　ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９５，８０：９４９－９５７．　　［１３］ＴＨＯＭＡＳ　Ｆ，ＷＥＳＴＢＲＯＯ　Ｋ，ＥＲＩＣ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ａ　Ｇｅ－ｎｅｔｉｃ　ｓｃｒｅｅｎ　ｆｏｒ　ｃａｎｄｉｄａｔｅ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ　ｉｄｅｎｔｉ－ｆｉｅｓ　ＲＥＳＴ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００５，１２１：８３７－８４８．　　［１４］ＢＥＲＥＺＩＫＯＶ　Ｅ，ＧＵＲＹＥＶ　Ｖ，ＶＡＮＤＥ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈｙ－ｌｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｓｈａｄｏｗｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｇｅｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００５，１２０：２１－３２．　　［１５］ＶＯＬＩＮＩＡ　Ｓ，ＣＡＬＩＮ　Ｇ　Ａ，ＬＩＵ　Ｃ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．Ａ　ｍｉｃｒｏＲ－ＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｓｉｇｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ　ｄｅ－ｆｉｎｅｓ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｅｎｅ　ｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　ＳｃｉＵＳＡ，２００６，１０３：２２５７－２２６１．　　［１６］ＣＨＩＯＳＥＡ　Ｓ，ＪＥＬＥＺＣＯＶＡ　Ｅ，ＣＨＡＮＤＲＡＮ　Ｕ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｉｃｅｒ　ｉｎ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｏｆｌｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｗｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，６７：２３４５－２３５６．　　［１７］ＪＡＦＡＲＮＥＪＡＤ　Ｓ　Ｍ，ＳＪＯＥＳＴＲＯＥＭ　Ｃ，ＭＡＲＴＩＮ－ＫＡ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＲＮａｓｅ　ＩＩＩ　ｅｎｚｙｍｅＤｒｏａｈａ　ｉｓ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｃｕｔａ－ｎｅｏｕｓ　ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｍｏｄ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１３，２６：９０２－９１０．　　［１８］ＩＬＩＯＰＯＵＬＯＳ　Ｄ，ＨＩＲＳＣＨ　Ｈ　Ａ，ＳＴＲＵＨＬ　Ｋ．Ａｎｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ　ｓｗｉｔｃｈ　ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ　ＮＦ－ｋａｐｐａＢ，Ｌｉｎ２８，Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ，ａｎｄ　ＩＬ６ｌｉｎｋｓ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｃｅｌｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００９，１３９：６９３－７０６．　　［１９］ＷＡＮＧ　Ｃ　Ｙ，ＣＵＳＡＣＫ　ＪＲ　Ｊ　Ｃ，ＬＩＵ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎ－ｔｒｏｌ　ｏｆ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ｅｎｈａｎｃｅｄ　ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉ－ｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＦ－ｋａｐｐａＢ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，１９９９，５：４１２－４１７．　　［２０］ＬＡ　ＲＯＳＡ　Ｆ　Ａ，ＰＩＥＲＣＥ　Ｊ　Ｗ，ＳＯＮＥＮＳＨＥＩＮ　Ｇ　Ｅ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃ－ｍｙｃ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ　ｐｒｏ－ｍｏｔｅｒ　ｂｙ　ｔｈｅ　ＮＦ－ｋａｐｐａ　Ｂ　ｒｅｌ　ｆａｍｉｌｙ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，１９９４，１４：１０３９－１０４４.