平滑肌细胞 ( vascular smooth musclecell，VSMC) 是血管壁的主要组成细胞，具有维持血管张力、正常血压和血流分配等功能，其不断接受来自血液的生化组分和血液流动的机械力刺激，参与了血管壁中发生的所有生理和病理变化。
成熟分化的 VSMC 具有高度的可塑性，保留了在外界环境因素如细胞因子、炎症因子、细胞外基质、机械力、血管活性因子以及活性氧等因素诱导下去分化进而获得迁移、增殖、分泌的能力。
VSMC 表型的转化是许多血管增生性疾病，如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄等和移植性血管病变中共同的细胞病理基础［1-2］。目前通过对VSMC 表型转化进而探讨血管增生性疾病发病机制的研究越来越受到关注。
1 VSMC 表型转化的概念及特点
VSMC 通常来源于胚胎的中胚层，像动脉导管、主动脉弓和颈动脉尾部则很大部分是由神经嵴细胞分化而来［3］。1913 年，Champy［4］首次报道了体外培养 VSMC 的方法，20 世纪 60 年代末，关于 VSMC 的研究集中于在动脉粥样硬化损伤模型中的病理变化。在这段时期内无论在体还是体外培养都观察到了 2 种功能明显不同的 VSMC: 一种为成熟分化，功能表现为收缩型，在体外培养中生长呈峰谷样，增殖和合成能力弱，分化完全，含有较多的肌丝，几乎没有粗面内质网和合成细胞器，细胞分裂和合成细胞外基质的能力较低，对生长因子几乎无反应; 另一种在胚胎发育中期和疾病病理血管中，功能表现为合成型，体外培养中细胞生长呈单层，具有很强的增殖迁移和合成能力，分化差，含肌丝极少，可见大量的高尔基复合体、粗面内质网和线粒体，具有合成和分泌包括胶原蛋白、弹力蛋白、钙粘素等基质蛋白的功能。
Chamley-Campbell［5-7］等提出这样的观点: 两种不同的表型是 VSMC 分化状态的两个极端表现，即分化型和去分化型，除此外体内还存在分化程度介于两者之间的细胞; 首次提出表型转化的概念，即 VSMC 在机体发育的不同阶段或不同疾病状态下所发生的形态、结构和功能的改变。综上，VSMC 并不是终末端分化型的细胞，在血管发育过程中 VSMC 从去分化型逐渐发展为分化型，在病理条件下又可以从分化型转化回去分化型。
2 细胞表型的标记物
机体内的 VSMC 具有功能多样性且处于不同成熟分化状态，可同时显示多种标志性分子，迄今尚未发现仅用单个标志基因能完全用于鉴定VSMC 的表型状态。因此，综合应用几个关键的标志指标进行表型鉴定可能会更客观。在评估VSMC 的分化状态时，需要检测大量的标志性基因表达产物，且这些基因表达产物在细胞分化/成熟和表型转化中有相同的增减变化［8］。
2． 1 收缩表型标记物
成熟的 VSMC 高度分化，表达出一系列独特的收缩蛋白、骨架蛋白、离子通道和信号分子，能够与包括骨骼肌和心肌细胞在内的肌细胞和其他类细胞明显区别开［1，9］。大量具有 VSMC 选择性和特异性的基因被确定用于标记分化成熟的VSMC，这类常用的标志物有: 能够构建细胞骨架支持 VSMC 收 缩 功 能 的 平 滑 肌 α-肌 动 蛋 白( smooth muscle α-actin，SM α-actin)［10-11］和平滑肌肌球蛋白重链 ( smooth muscle myosin heavychain，SM-MHC)［12-13］; 作为肌动蛋白细胞骨架蛋白结合蛋白的钙调理蛋白［14-15］和 SM 22α［16］; 以及仅在完全分化的 SMC 中可以观察到的 smooth-elin［17］等。这些标志物不仅仅是在已分化的细胞中表达，在发育、组织修复和疾病状态下也处于动态变化的表达。
2． 2 合成型标记物
至今尚未发现能特异性代表合成型细胞的基因，而是通过综合收缩型特征蛋白的表达以及与合成表型功能相关蛋白的增减情况来判定。现发现比较重要的指示合成型蛋白有: 特异性高表达于合成型细胞的黏附性糖蛋白———骨桥蛋白( os-teopontin，OPN)［18］; 表皮生长因子( epidermal-growth factor， EGF ) 家 族 中 最 后 被 发 现 的 成员———上皮调节蛋白( epiregulin) ，研究证明 epi-regulin 是 VSMCs 去分化的主要自分泌和旁分泌因子［19］; 此外，参与血管疾病发生发展的一些细胞因子、生长因子、粘附因子以及炎症因子也可用于指示合成表型的出现，详见 3 所述。
3 影响 VSMC 表型转化的环境因素
作为血管壁的主要组成细胞，VSMC 处在相对动态的环境，涉及多种细胞内外生物化学分子以及机械力的变化: 包括生长因子、炎症因子、细胞外基质、血管活性因子、血流机械力以及活性氧等因素。在生理条件和病理状态下，这些环境因素对细胞的功能和表型具有不同的调节作用。
3． 1 生长因子
由血小板细胞、单核细胞、内皮细胞和 VSMC分泌的一些细胞因子参与了 VSMC 表型转化的调节，包括: 血小板衍生生长因子( platelet-derivedgrowth factor，PDGF) 、成纤维细胞生长因子 ( fi-broblast growth factor，FGF) 、EGF、类胰岛素样生长因子( insulin-like growth factors，IGF-1) 、转化生长因子-β( transforming growth factor-β，TGF-β)等。这些生长因子对表型的转换具有不同方向的调节作用: 如 PDGF 是一类强而有效的 VSMC 有丝分裂原，由各种血管细胞以及单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞分泌［20］。PDGF 与中膜 VSMC 上的PDGF 受体结合能激活细胞内相关信号通路，有效降低 VSMC 相关基因的表达，最终 VSMC 迁移、增殖、形成新生内膜致血管狭窄。与之功能相反，TGF-β 能上调 VSMC 分化型基因的表达，如 SMα-actin 和 SM-MHC［21］。实验证明 TGF-β 能对PDGF 刺激上调的基质金属蛋白 ( matrix metallo-proteinase，MMP-2) 基因的表达有抑制作用，从而维护 SMC 的收缩表型［22］。
3． 2 炎性因子
血管壁的炎症变化在动脉粥样硬化和血管狭窄的发生、发展过程中发挥了关键性的作用［23］。
如血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 可刺激免疫细胞和肿瘤坏死因子 α ( tumor necrosis factor，TNF-α) 、PDGF 和单核细胞趋化蛋白 ( monocyte chemoat-tractant protein-1，MCP-1) ，这些因子可刺激收缩型 VSMC 转化为合成表型，进而增殖、迁移、合成大量细胞外基质( extracellular matrix，ECM) 和血管粘 附 分 子 ( vascular cell adhesion molecule，VCAM-1; intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1 等) ，同时 VSMC 自身在刺激下也能释放出 IL-1，IL-6，TNF-α，PDGF 等因子进一步加速血管的损伤［24］。
3． 3 血管活性因子
一些对血管收缩和舒张具有调控作用的血管活性因子也参与了对血管表型的调控。通过交感神经切除术发现了交感神经递质在正常及动脉粥样硬化等病理条件下对 VSMC 细胞骨架蛋白重构的干预作用［25］; 具有血管舒张作用的生物信号分子一氧化氮( nitric oxide，NO) 在实验中证明能减弱 PDGF 诱导的细胞增殖并非启动凋亡的程序［26］，提示 NO 对诱导 VSMC 表型转化的因子有直接的抑制作用; 胰岛素对血管生理和病理的调控作用也逐渐被发现，生理条件下胰岛素刺激NO 释放增加促使血管舒张增加血流量，实验证明预处理胰岛素能够有效抑制 PDGF 诱导引起的VSMC 迁移［27］。
3． 4 活性氧( reactive oxygen species，ＲOS)
人体细胞中能产生 ＲOS 的酶包括: NADPH氧化酶、一氧化氮合酶、环氧酶、脂氧化酶、细胞色素 P450 还原酶、和黄嘌呤氧化酶。机体内 ＲOS的产生和清除被紧密的调控，以确保这些第二信号分子作用迅速且只对邻近的靶点起作用。正常生理条件下多余的 ＲOS 可被体内的抗氧化物酶清除，从而使其激活的信号级联反应在一个可控的范围内发生; 然而在疾病过程中，大量 ＲOS 产生远远超出内源性抗氧化剂的清除能力从而导致了氧化应激，引发异常反应。对于血管壁最重要的 2 种 ＲOS 为过氧化氢( H2O2) 和超氧阴离子( O2－) ，两者介导的信号通路在 VSMCs 的迁移、增殖、肥大、凋亡及表型调控等病理性反应中发挥了重要作用［28］，能激活 G 反应蛋白的亚基和激酶途径; 同时激活 Ca2 +和 K+离子通道改变细胞内阳离子浓度，调节转录因子的表达和功能，通过上述通路和转录因子继而调控 VSMC 表型的转化。
3． 5 细胞外基质
血管壁中，VSMC 间填充着各种细胞外基质，包括Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖等。ECM 通过特定的整合素受体与 VSMC 相粘连并构建组织，还能通过传送、调控生化信号因子和机械刺激对细胞的功能发挥重要调节作用［29］。
实验证明，ECM 如纤连蛋白和Ⅰ型胶原蛋白能使VSMC 转向合成型; 而层粘连蛋白不仅能维持细胞的收缩表型，在疾病如动脉粥样硬化和血管再狭窄的早期能使 VSMC 由合成型转化向收缩型; 作为血管壁中层主要组成的弹性蛋白也能维持细胞的收缩表型.
3． 6 失 / 超重引发的血流异常
机体内心脏规律的收缩和舒张推动血液流动并对血管壁产生不同的机械作用，维持血管正常的结构功能。血管主要受力为血液对管壁垂直向外产生及随心脏泵血周期变化的张应力; 对管壁切向作用的剪切力，该力与血液粘度、血流量、血管半径的三次方成正比，剪切力过高或过低都可能对管壁有损伤作用; 还有对轴向产生的轴切力。航天飞行中的失/超重环境对心血管系统功能和结构都有重要影响: 血液流向转移，不同部位动脉血管的跨壁压力和血流量均发生变化，促使血管重塑的发生，即血管功能和结构的改变，且不同部位动脉血管表现不同。在大鼠模拟失重实验中，尾部悬吊 4 周，可观察到后肢动脉血管的平滑肌层减少、SMC 内肌丝减少、间质胶原增多，而头颈部 VSMC 却增殖、迁移、由收缩型向合成型转化［35］。超重对机体心血管系统的影响一直是重力生理研究的一个重要课题.超重时大量血液转向身体下部，加大血管壁的压力。综上，无论是失重还是超重环境下，血管壁内的 SMC 可受血压变化的刺激，发生去分化转化为合成型细胞，合成并分泌细胞外基质，使得管壁不断增厚以抵抗向外扩张的血液压力，最终导致血管增厚、变硬、顺应性减弱、血流阻力增加。
4 小结.
机体内成熟发育血管内的 VSMC 可表达出显著的可塑性，作为已分化细胞这可能是高等生物在进化过程中获得的一种生存优势，使其能更灵活地应对环境的变化。VSMC 在体微环境因素复杂并不断变化，且能够调控表型发生逆转而在内膜损伤修复、疾病发生发展进程中发挥重要作用。
当 VSMC 结构或功能异常引起的血管病变，如血管肥大、内膜增厚、斑块形成所致的管腔狭窄和斑块破裂所致的血管堵塞等改变是心脑血管疾病发生、发展的病理基础［37］。对具有调控表型转化的微环境因素进行充分认知不仅在心脑血管疾病的预防和治疗方面具有重要意义，对飞行员和航天员因飞行而承受的心血管疾病诱因得到认知，也对如何采取预防性保护措施具有指导作用。
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