质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPI）是一类抑制胃酸分泌药，其特异性和非竞争性地作用 于 胃 酸 分 泌 的 终 末 环 节---胃 壁 细 胞 上 的H+-K+-ATP 酶 , 自血浆进入胃壁细胞 , 聚 集在强酸性分泌小管中，转化为活性次磺酰胺化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上巯基共价结合形成二巯键，抑制中枢和外周所介导的酸分泌。自第一代药品奥美拉唑于 1988 年在瑞士上市以来，经过近30 年 的临床实践 , 已成为酸相关疾病 （ 胃十二指肠溃疡、消化性溃疡应激性出血、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌感染、上消化道出血、胃静脉曲张、佐林格-埃利森综合征）的首选药。数以亿计的临床病例证明，PPI 是一类相对比较安全的药物[1].
然而，伴随 PPI 应用人群的不断扩大，新发、严重的不良反应逐步显现，其潜在风险和不合理应用现象日益突出，尤其是过度使用问题，表现在用药范围（超适应证，手术、药物、应激性溃疡和出血预防性应用）、药物选择、给药途径与时间、剂量、疗程、不良反应和用药监护等方面。
1 PPI 临床应用趋势与主要问题
依据《合理用药监测系统》（全国 909 家三甲医 院 ） 数 据 显 示 :2010 年 全 国 药 品 销 售 总 金 额1 142.6 亿 元 （化学药品种数为 2 174 种 ）；2011 年总金额为 1 458.4 亿元（化学药品种数为 2 203 种）；2013 年全国消化系统用药金额为 267.5 亿 元 , 品种数为 395 种，其中 PPI 有 6 种，销售金额 67.8 亿元，占消化系统用药总金额的 25.3%. 其中，泮托拉唑、奥美拉唑分别排序于全部药品应用排序中的第 6 位、第 13 位。
1.1 PPI 临 床应用趋势
从 PPI 在 2010 - 2014 年国内 4 年中的应用频率和应用金额看，口服制剂相对于注射剂而言，增长迅猛。 其中奥美拉唑 2013 年的应用频率相对于 2010 年增长 23%,泮托拉唑增长 79%,而埃索美 拉 唑 和 兰 索 拉 唑 增 长 迅 速 , 分 别 为 975% 和4 939%. 在用药金额上 ,增速亦是如此 ,奥美拉唑2013 年的应用金额与 2010 年 持平 , 泮托拉唑增长 62%,而埃索美拉唑和兰索拉唑分别增长 927%和 4 309%. 上述趋势说明：①PPI 的临床应用增长迅猛。 ②埃索美拉唑和兰索拉唑的应用（应用频度和金额）增长数倍或数十倍，增幅极快，是在任何药品中所罕见的。 ③注射途径的增速远远高于口服途径，绝大部分是应用在预防性用药（应激性出血和溃疡、药物性黏膜损伤），而非治疗酸相关性疾病，说明临床 PPI 超适应证应用极为严重。 ④雷贝拉唑因无注射剂型，增速不甚突出。
1.2 PPI 临床应用的主要问题
研究显示：全球每年因应用 PPI 耗费极大，约为 70 亿英镑[2], 其 中 70% 为非临床应用指征 . 在澳大利亚、爱尔兰和英国接受 PPI 治疗的患者中，分别有 63%,33%和 67%并不符合用药标准[3-4], 国内亦是如此[5-7]. 门 诊处方中 , 符合 PPI 适 应证者不足 40%. 因此，合理使用 PPI 成为关键的问题。
早在 2008 年，英国医学杂志曾发表专论，呼吁医师不要过度处方 PPI,文中指出，25% ~ 70%的PPI 处方适应证掌握不当 , 其 中 > 90% 是 用于消化不良患者，仅此一项全球每年增加不必要的支出高达 20 亿英镑[8]. 2011 年 2 月 ,权 威报导评价服用阿司匹林预防心肌梗死等动脉不良事件联合服用 PPI 预防消化道出血的药效和经济学结果，对于消化道出血风险处于平均水平的男性服用阿司匹林同时联合 PPI 并无更好的效价比，可能更适合选择性应用于消化道出血风险较大的患者[9].
1.2.1 超 适应证应用 超适应证应用主要表现在预防上，预防性应用 PPI 主要是为预防急性胃肠黏膜病变和应激性溃疡、出血的发生，包括抗血小板药、非甾体抗炎药及糖皮质激素等药所致的相关性胃肠黏膜损害、应激性溃疡、手术、全身麻醉所致酸吸入综合征等预防。 但预防时机、指征、条件、剂量和风险高危期一定要适宜、恰当。
对预防手术刺激的应激性出血，术后进食可满足营养者，食物可以中和胃酸，应鼓励患者尽早进食，以中和胃酸和增强胃肠屏障功能。大面积脑梗死、脑外伤、脑出血、颅内感染者可以引起脑水肿和颅脑内压升高，影响下丘脑、脑干和边缘系统，通过神经内分泌和消化系统作用，破坏胃壁、十二指肠黏膜的屏障与攻防平衡，引起广泛性黏膜病变、溃疡和出血，应在高危期给予 PPI 短期预防。
1.2.2 超 剂量和超疗程应用 Meta 分 析显示 : 大剂量 PPI 治疗消化性溃疡的疗效并非优于小剂量PPI,7 项 文献纳入 1 157 例 患者分析结果显示 :与非大剂量 PPI 组相比，大剂量 PPI 组（80 mg 静脉注射，序贯 8 mg/h 静脉滴注 72 h），患者在出血率（OR = 1.30）， 手术干预率 （OR = 1.49）， 死 亡 率（OR = 0.89）3 项 指标上 ,无统计学差异 ;亚组分析显示：初次内窥镜检查时，新近出血症状的严重程度、PPI 的给药途径和剂量对总体预后影响极小[10].
美国 FDA 曾多次发出警告：要求医师尽量采取小剂量、短疗程，小剂量仍可获与高剂量同等疗效，不仅不良反应（感染、肿瘤、肝肾毒性、酸反跳、高胃泌素血症、息肉）显着减少，同时具重要的药物经济学意义。 大量资料证明，PPI 在服用 6 个月内是较安全的。 对非处方药的使用，美国 FDA 要求1 个 疗程不超过 14 d,1 年 内不超过 3 个 疗程[11].
1.2.3 溶剂选择不适宜 PPI 具有相同硫酸酰基苯并咪唑结构，稳定性易受酸度、温度、光线、金属离子等多因素影响[12], 奥 美拉唑 、 埃索美拉唑 、 兰索拉唑注射剂仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解，不宜应用酸性较强的溶剂，且须在溶解后 4 h 用毕。但泮托拉唑钠注射液的稳定环境为 pH 9.5 ~11.0,如以氯化钠注射液 （pH 4.5 ~ 7.5）为 溶剂 ,溶液可在 20 min 内色泽变为浅红色，应适当调整专用溶剂，并在 4 h 内滴毕[13]. 且不宜与氯化钾注射液混合，不宜与多药液体混合，以避免效价降低。
1.2.4 服用时辰不正确 质 子泵分为 “ 活性泵 ” 和“静息泵 ”,分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多。 PPI 仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用的强弱取决于作用底物---活性泵的数量，食物摄入所产生的刺激可使胃壁细胞兴奋，促使大量储备状态的质子泵进入细胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵数量增加 10 倍[14],也 使 PPI 有足够的作用底物 .
单 纯 增 加 PPI 剂 量 并 非 增 加 效 果 和 持 续 时间[15], 若大剂量时宜分 2 次 （ 早 、 晚 餐 ） 给药 , 机制在于：①分次给药可以增加 PPI 捕获活性泵的几率。 ②单剂量 PPI 已能达到所期望的胃内 pH,增加剂量则只对胃内升高效果显着，但并非延长作用持续时间，不及增加给药次数。 ③人 1 日 3餐，有至少 3 次活化泵的机遇，可使 PPI 有更多的作用底物。 ④重复给药可提高 PPI 的生物利用度。
鉴于 PPI 为前体药，需要在酸性环境中活化，同时 60% ~ 70%的质子泵活化出现在餐后，即质子泵最活跃之时，仅约 5%出现在空腹时，最佳服药时间是餐前 0.5 h. 益处在于：①PPI 血浆达峰时间（30 min）短，餐前 0.5 h 服用，PPI 的血浆浓度高，同时进餐刺激泵活化，使血浆药物峰浓度与活性泵峰量的时间平行。 服用 PPI 时间过早，质子泵未被激活而药物已经大部分消除；服用时间过晚，质子泵激活时药物尚未被吸收，血浆浓度和作用强度均未达峰。 但奥美拉唑宜在餐前 1 h服用，因食物可减少奥美拉唑吸收达 33% ~ 50%.②PPI 不耐酸为肠溶制剂，服药时不宜嚼碎。 ③部分 PPI（奥美拉唑、埃索美拉唑）有“酸突破现象”,即在夜间（晚 22 时 ~ 凌晨 6 时）可出现超过 1 h的胃内 pH≤4.0, 同时质子泵的再生时段主要在夜间，因此，睡前服用 PPI 抑酸效果不明显，若加用 H2受体阻断剂（雷尼替丁 150 mg）可显着提高治疗效果[16]. ④与抗酸剂联合应用 ,可 降低其生物利用度，这是因为抗酸剂可增加胃酸度，妨碍 PPI的溶解，如需合用两类药应至少间隔 30 min.
2 质子泵抑制剂的临床应用监护
2.1 监护和筛选预防性用药的指征
无明显酸相关症状的消化不良者可应用助消化药或促胃肠动力药；胃酸过多者可应用胃黏膜保护剂、抗酸剂克服；一般手术无风险存在者或可进食者（无术后禁食）不宜应用 PPI.
依据各国指南，可考虑预防性应用 PPI 的临床指征包括[17-18]:①具有围术期高危因素之一（机械通气≥48 h,凝血功能障碍者，如血小板计数≤50 ×109/L 或国际标准化比值 ≥ 1.5），预防性应用 PPI,尽可能涵盖出血危险期，渡过风险期应即停用。②手术持续时间 ≥ 4 h、应急状态时并发急性黏膜损伤、胃手术后引起的上消化道出血者。 ③重症疾病：脑出血、颅脑外伤、严重创伤（创伤积分 ≥ 16）、烧伤（面积 ≥ 35%）、ICU 监护时间 ≥ 7 d、脊髓损伤、脓毒症、脏器移植、肝肾衰竭、重度黄疸、多器官衰竭、合并休克或持续低血压、重症急性胰腺炎。④全身麻醉及大手术后昏迷患者以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者。⑤长期服用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、大剂量糖皮质激素（泼尼松剂量 ≥ 0.5 mg/（kg·d）或氢化可的松 ≥ 250 mg/d以上）可能引起溃疡和出血的高危人群和时段。⑥1 年内有消化道出血史者 ;或 潜血时间 ≥ 6 d. ⑦胃内低 pH 者（pH ≤ 1.3）。 ⑧高龄者（≥ 65 岁）。
2.2 采 用短程 、适量给药
应激性溃疡和出血的高风险期集中在原发疾病初始的 3 ~ 5 d 内，少数人可迁延至 2 周，一旦风险解除，无须长程持续应用。①尽早给术后患者进食，以中和胃酸和建立胃肠黏膜的保护屏障。②预防性用药一般每日 1 次，老年肝功能异常、大量失血、严重创伤、重大手术者必须维持胃内 pH4.0 ~ 6.0 者 ,则 可补充 1 次 或每日 2 次 给药 . ③高危人群预防应激性溃疡发生， 口服常规剂量 PPI每日 1 次即可，不能口服给药者方可考虑静脉用药。 ④术前预防可在拟定术前 1 d 内给药；对于存在两个以上高危因素的危重症患者建议静脉给予PPI,以 使胃内 pH 迅 速上升至 4.0 以 上 . ⑤预 防用药疗程以患者停止机械通气、可耐受肠内营养、临床症状开始好转、临床出血风险降低或转出重症监护病房为限，但对于存在高胃酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤面积 ≥ 30%等）患者，建议用药至能进食满足所需营养时停药，避免无必要的长程用药。
2.3 规 避禁忌证
①PPI 对妊娠期妇女及儿童的安全性尚未确立，对妊娠及哺乳期妇女、儿童禁用。 ②PPI 可掩盖胃癌症状，对疑有恶性肿瘤伴发胃溃疡者，必须排除恶性病变后再用，以免误诊。③对有药物过敏史者及高龄者慎用。 ④奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑服后偶见疲乏、嗜睡、视物模糊、意识模糊的反应。 因此，对司机、高空作业、精密仪器操作者慎用，或提示在服后休息 6 h 后再从事工作。
3 监护质子泵抑制剂应用中的风险
3.1 骨与骨关节损伤
长程、高剂量应用 PPI,通过抑酸和抑制钙吸收，可使骨折（髋、腕、股骨、脊椎）风险和数量增高，且老年患者发生率更高，并降低骨密度[19], 导致骨折和骨质疏松症[20],其 与剂量 、用药时间密切相关。 PPI 所致骨与关节的风险机制在于：①破坏胃 / 十二指肠的酸性环境，间接影响钙的吸收，使血钙、血铁降低。②钙长期吸收不足将引起血钙降低，负反馈刺激甲状旁腺素释放，促进破骨细胞所介导的骨质吸收。③破骨细胞与质子泵有关，破骨细胞的活性直接受 PPI 的影响，PPI 可使破骨细胞骨吸收功能降低[21].
一项病例对照研究探索 PPI 与髋骨骨折的关系， 结果发现接受 PPI 治疗超过 1 年者髋骨骨折发生率为 4.0/1 000 人年，而未接受 PPI 治疗患者髋骨骨折发生率为 1.8/1 000 人年，在校正潜在混杂因素之后，接受 PPI 治疗超过 1 年的人群中接受 PPI 治 疗 与 髋 骨 骨 折 相 关 性 依 旧 显 着[OR =1.44,95%CI（1.30,1.59）][22] . 研 究同时发现 PPI 剂量和持续时间与髋骨骨折风险存在剂量-效应关系，且女性比男性的剂量-效应关系更加明显。 研究发现在接受 PPI 治疗超过 7 年的人群中， 骨质疏松性骨折的风险有上升趋势，且高于 H2受体阻断剂[23]. 美国一项研究入组 61 806 例 女性受试者（其中 3 396 例服用 PPI,10 016 例服用 H2受体阻断剂），随访 1 005 126 人年的结果显示：共发生 21 247 例 骨 折 （ 其 中 1 500 例 髋 关 节 骨 折、4 881 例前臂或腕部骨折 、2 315 例 脊 柱 骨 折 ） ,多变量分析结果发现：应用 PPI 者发生骨折的风险 （OR）， 髋 部 为 1.00, 前 臂 或 腕 部 1.26, 脊 柱1.47, 总 体风险 1.25, 而 H2受体阻断剂总体骨折风险仅为 1.08[24].
3.2 影响营养吸收与代谢障碍
3.2.1 低镁血症 应用 PPI 3 个月以上有发生低镁血症的风险，严重时表现为手足搐搦、谵妄、惊厥、癫痫发作、心房颤动、室上性心动过速和心电图QT 间 期异常等 . 对需长期治疗者 ,尤其是联合应用地高辛、利尿剂或其他可致低镁血症药品时，应及时监测和补充镁剂（门冬酸钾镁），美国 FDA[25]于 2012 年、国家食品药品监督管理总局于 2013年分别发布警告：应在治疗前、中监测血镁，必要时停用 PPI.
镁在肠道通过被动扩散、主动转运两种机制吸收。 目前 PPI 引起低镁血症的机制尚不明确，推测可能包括：①PPI 导致胃肠道镁丢失。 ②PPI 影响酸分泌小管腔内的酸度，影响肠道对镁吸收与转运[ 26]. ③ 肠 道 pH 变化或膜瞬时受体电位阳离子通道（TRPM6/7）杂合子携带者干扰通道对镁离子的主动转运作用所致[27].
3.2.2 维 生素 B12缺乏 维生素 B12和其他营养元素的吸收障碍可能源于胃黏膜萎缩和胃酸缺乏。
上段小肠对胃酸吸收的减少导致胃肠道细菌的过度增殖，从而使维生素 B12的消耗增加。 目前多数研究均证明 PPI 会阻碍结合蛋白中维生素 B12的吸收[28]. 一项研究论证抑酸和老年人 （65 岁 以上 ）维生素 B12缺乏之间的关系，发现长期使用 PPI 的人群维生素 B12缺乏的风险比短期使用 H2受体阻。断剂或 PPI 的大为增加[OR = 4.45,95%CI（1.47,13.34）][29].一项前瞻性定群研究中，131 例患者接受长期 PPI/H2受体阻断剂治疗卓-埃综合征。研究数据表明长期使用奥美拉唑患者（平均治疗 4.5 年）血清维生素 B12水平有所下降[30].
3.2.3 铁 元素缺乏 长期服用 PPI 使 胃酸分泌不足甚至缺乏，导致铁元素吸收障碍[28]. 有 自主副交感神经切断术、胃切除术、萎缩性胃炎病史的患者更易出现缺铁性贫血。
3.3 导 致感染3.3.1 肺 部感染 PPI 导 致肺部感染与 3 个 因素有关：①通过抑酸使胃内 pH 升高，原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏，细菌在胃内定植和过度繁殖，进而通过反流或误吸导致肺部感染。 ②H+-K+-ATP 酶不仅存在于胃壁细胞 ,也 存在于呼吸道的腺体细胞，PPI 通过改变这些腺体所分泌的黏蛋白的 pH,有利于呼吸道细菌的定植，增加肺部感染的风险。 ③PPI 降低中性粒细胞及自然杀伤细胞的活性，降低人体免疫功能，增加感染风险[31]. 尤 其是近期采用 PPI 治疗者感染风险更大[OR = 3.1,95%CI （4.0,7.1）]. 目前临床研究和Meta 分 析得出 PPI 增加院外获得性肺炎 （CAP） 和医院获得性肺炎（HAP）风险的结论[32].
3.3.2 艰难梭状芽孢杆菌感染 胃肠道黏膜及其拥有的正常菌群可通过复杂机制（占位、屏障、抑菌、免疫等）防止局部和全身感染的发生，PPI 的长期使用可破坏这一保护机制，引起感染。 PPI 引起肠道感染的机制包括：①PPI 抑制胃酸分泌，失去胃酸的非特异性保护，导致胃肠道细菌群过度生长繁殖。②在低胃酸情况下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶彻底消化降解，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类增加将促进某些细菌的生长，从而改变肠道正常菌群结构。 ③PPI 延长胃排空时间和降低胃黏液黏度，削弱胃肠道的自我保护能力，增加胃肠道感染风险。 PPI 导致的肠道菌群失调是感染性腹泻的高危因素，尤其是院内艰难梭菌感染性腹泻（CDAD）[33]. 且抑酸强度与艰难梭菌感染风险之间呈剂量-效应关系，长程应用PPI 可使艰难梭状芽孢感染复发[34].
国外对 1 166 例应用甲硝唑和万古霉素治疗的艰难梭菌感染患者进行调研，其中 527 例（45.2%）曾在诊断后 14 d 内服用过 PPI. 使用 PPI 的艰难梭菌感染复发率为 25.2%,而非使用 PPI 者为 18.5%（ 校 正 HR =1.42 ） , 尤其 80 岁 以上和不针对艰难梭菌感染选用抗菌药者（OR = 1.71）的复发风险更高[35]. 一项系统性回顾 研究纳入 126 999 例 患者，证实 CDAD 与 PPI 治疗有关[36], 但 OR 低 于其他肠道感染[OR = 2.05,95%CI（1.47,2.85）].
3.3.3 自 发性腹膜炎 肝纤维化腹水时 ,肠壁水肿通透性增高，肠蠕动减慢，肠道屏障作用减弱，细菌从肠道移位至腹腔并繁殖，同时 PPI 削弱胃肠道屏障功能，在自发性腹膜炎的发生中起着推波助澜的作用。 多元统计分析显示，使用 PPI 是自发性腹膜炎独立危险因素[OR = 4.3,95%CI（1.3,11.7）][37]. Meta 分 析结果也支持 PPI 使 用可增加腹膜炎的风险[OR = 2.8,95%CI（1.8,4.2）][38].
3.4 急性间质性肾炎 （AIN）
PPI 致 AIN 发 生率约为 1% , 可 能为 PPI 的 类效应。 一项研究纳入新西兰自 2005 - 2009 年的572 661 例 初始使用 PPI 且 无肾病者 ,对最后确诊为 AIN 的 46 例患者，以及经出院诊断或死亡报告拟诊为 AIN 的 26 例患者进行统计学分析。 依据 72 例 AIN 患者的年龄和性别，每 位 患 者 匹 配10 例对照 , 对其进行病例对照研究 . 根据入组前服用 PPI 的时间将患者分为 3 组：目前服药者（30 d内服用 PPI）、近期服药者（入组前 30 ~ 90 d 内服用 PPI）、既往服药者（入组前 30 ~ 90 d 以上服用 PPI）。 分析结果显示， 在确诊的 46 个病例中，比较暴露组和对照组，目前服药与既往服药的未调整 OR 为 5.16[95%CI（2.21,12.05）];加入未确诊的 26 个病例一起分析，结果也是一致的，即目前服用 PPI 比既往服用者患 AIN 的风险大[39].
3.5 心 律失常
PPI 可致心律失常 , 并干扰血管内一氧化氮的 产 生，从而导致心脏病风险增加[40]. 病 例对照研究表明，与对照组比较，PPI 可使病灶性心律失常 增 加 [OR = 3.6,95%CI （1.2,11.1）], 病 灶 性房性心动过速增加[OR = 4.5,95%CI（1.3,15.7）],右室流出道室性心动过速发生率增加[OR = 4.5,95%CI（0.89,13.9）][41] . 泮托拉唑可加重缺血引起的心律失常，诱导室性心律失常[42].
3.6 胃 与结直肠癌 PPI 通 过生理负反馈作用可诱发高胃泌素血症，长期使用 PPI 患者的血清胃泌素水平较未使用 PPI 患者升高 2 ~ 6 倍，进而增加胃癌、结直肠癌发生风险[43].
参考文献：
[1] Lo EA,Wilby KJ,Ensom MH. Use of proton pump inhibitors inthe management of gastroesophageal varices:a systematic review[J].Ann Pharmacother,2015,49（2）：207-219.
[2] Reeve E,Andrews JM,Wiese MD,et al. Feasibility of a patient-centered deprescribing process to reduce inappropriate use ofproton pump inhibitors [ J ] . Ann Pharmacother , 2015 , 49 （ 1 ） :29-38.
[3] Naunton M,Peterson GM,Bleterson GM,et al.Overuse pf pro-ton pump inhibitors[J]. J Clin Pharm Ther,2000,25 （5）：330-340.