钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂 (CCB) 这是一类选择性阻断钙通道的药物 , 能降低高血压患者的血压。硝苯地平发明以后使许多顽固性高血压患者的血压得以控制。钙拮抗剂的品种和数量越来越多 , 研究的方向以长效、副作用低、降压平稳、服用方便能提供 24 h 血压覆盖为目的［1］。血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 类药物的研制越来越多 , 新的品种不断增加 , 除了抗高血压和治疗心力衰竭外 , 其新的作用不断被发现 , 临床应用的领域也在不断地被拓展。 1临床应用
1. 1CCB 的临床应用 自 20 世纪 80 年代开始广泛用于治疗高血压 , 现已作为治疗高血压的主要药物之一 , 可用于轻、中、重以及高血压危象的治疗 , 尤其适合用于高血压合并冠心病的治疗。目前已作为顽固性高血压联合降压药物治疗的主要药物。因 CCB 可保护心肌缺血 , CCB 最初是作为抗心绞痛药物进入临床的 , 现在心绞痛仍是其应用指征 , 可治疗稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛以及变异性心绞痛。
1. 2ACEI 的临床应用 ACEI 控制舒张压的作用不低于收缩压。单用 ACEI 对轻、中、度高血压能降低舒张压 20%,约 70% 的患者单用 ACEI 即可控制血压。加用利尿药 95%患者有效。对肾血管性高血压特别有效。ACEI 用于治疗心力衰竭是近代心力衰竭治疗的一大进展。ACEI 能改善患者预后胜过其他扩血管药和强心药。与利尿剂合用治疗心力衰竭效果更好。高血压合并心力衰竭时首选 ACEI。卡托普利和雷米普利能降低心肌梗死后的死亡率 , 对心肌梗死发生后24 h 内 , 无心功能不全者 6 个月的存活率无改善。对轻度与中度肾功能减退的高血压伴糖尿病患者 , ACEI 的肾脏保护作用胜过利尿剂、β 受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等其他降压药 ,故其保护肾脏作用不是降压的结果 , 其机制与舒张出球小动脉的作用有关。
2 ACEI和CCB的联合此两大类降压药物联合在临床上应用最广泛 , 效果可靠
2. 1降压作用 有研究资料证实 , ACEI 和 CCB 对多种动物模型 (SHR, 肾性高血压大鼠和犬 ) 都能引起剂量依赖性血压下降。ACEI 对高肾素型高血压动物(如肾血管狭窄性和肾素转基因高血压大鼠 ) 的降压效力比 SHR( 肾素活性正常或偏低 ) 明显 , 低肾素性高血压动物对 ACEI 的敏感性较低。而 CCB 能降低各种肾素类型动物的血压 , 降压效果呈现剂量依赖性 , CCB对低肾素性高血压动物的降压作用更明显。在临床上也有同样的现象 , 高肾素活性 (PRA)( 如青年人高血压等 ) 对 ACEI 较敏感 , 而低 PRA 患者 ( 如老年患者 ) 对 CCB 较敏感 , 若两者联合应用则对不同 PRA 患者均可起到较好的降压效果［2］。
此两种药物联合时降压效力相加或加强 , 在应用较小剂量即不引起血压下降的剂量时也出现降压反应。有资料观察,SHR在初次合并应用CCB(如维拉帕米)和ACEI(如群多普利)时降压作用维持 24 h, 在联合应用两药 29 d 后 , 其降压作用不仅明显高于单药作用 , 降压效力可延长到 48 h。卒中型自发性高血压大鼠服用低剂量氨氯地平和依那普利后 , 动物寿命的延长和卒中发生率降低也比单药应用明显。二氢吡啶类钙通道阻滞剂尤其短效者由于舒张血管作用较强 , 应用后起效快 , 反射性兴奋交感神经和 RAS 作用较强 , 会影响其降压效果 , 但 ACEI 能削减或清除这种代偿性反射而加强降压疗效。由于考虑到药物代谢动力学的一致性和安全性 , 目前以长效制剂和低剂量联合为宜。
2. 2作用机制 细胞内钙离子增加在心血管病发病机制中起重要作用。CCB 和 ACEI 均能降低心血管细胞内的钙水平 ,这也是两者有很多药理作用相似的原因。但它们引起细胞内钙离子含量减少的机制不同。钙通道阻滞剂根据药物核心分子结构和作用于 L 型钙通道不同作用位点等特征 , 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。当各种有效刺激 ( 生理和药理的 )通过各自的途径使膜上的特异性通道开放时 , 钙离子顺浓度梯度经开放的通道进入细胞内。
ACEI 引起细胞内钙离子浓度减少是通过减少细胞储存钙离子的释放 , 对钙通道并无阻滞作用。循环和局部生成的血管紧张素Ⅱ通过三磷酸肌醇途径抑制细胞内三磷酸肌醇受体 , 使储存在线粒体和肌浆网的结合钙释放成游离钙。ACEI能抑制血管紧张素Ⅱ促进细胞内钙释放的作用 , 从而降低细胞内钙离子的浓度。ACEI 在抑制 ACE 后 , 除血管紧张素Ⅱ生成减少外 , 缓激肽的降解减少使缓激肽水平增加 , 导致血管内皮细胞生成 NO 和前列环素 (PGI2) 增多 , 其结果引起血管舒张 , 内皮依赖性血管舒张功能改善 , 血管顺应性增加。
同时还减少了胆固醇氧化和超氧自由基毒性 , 故 ACEI 对心血管和肾的保护作用比 CCB 强。此外 , ACEI 还能拮抗血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ的升压反应、降低血中儿茶酚胺的含量 , 降低交感神经活性 , 这是由于 ACEI 阻滞了交感神经末梢释放去甲肾上腺素所致。ACEI 抑制肾素 - 血管紧张素 -醛固酮系统 ( RAAS), 使醛固酮分泌减少 , 血钾水平升高［3］。以上均与其降压作用相关。
2. 3对心脏的保护作用 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂因具有负性肌力作用和负性频率作用 , 可减少心肌耗氧 , 同时对冠状动脉有选择性扩张作用。ACEI 能减弱血管紧张素Ⅱ引起的冠状动脉血管痉挛和心血管重构 , 减少血管紧张素Ⅱ引起的神经末梢释放去甲肾上腺素 , 又可通过缓激肽和 PGI2增加冠状动脉血流。所以 CCB 和 ACEI 能通过不同的途径对心脏起到保护作用 , 两者均可降低各种原因造成的左室肥厚 ,改善心功能 , 两者合用时心脏保护作用增强 , 心脏重量减轻。
2. 4对肾脏的作用 两者均能改善肾脏的血流动力学 , 对肾脏有不同程度的保护作用。ACEI 舒张出球小动脉 , 增加肾血流 , 降低肾血管阻力和肾小球滤过率 , 能明显改善肾功能 , 使蛋白尿排出减少 , 肾小球损伤减少 , 对肾脏有明显保护作用。钙通道阻滞剂舒张人球小动脉的作用比出球小动脉明显 , 它能增加肾血流量 , 降低肾血管阻力 , 不改变肾小球滤过率 , 但减少滤过分数。钙通道阻滞剂降低蛋白尿的作用不如 ACEI 明显 , 钙通道阻滞剂能加强 ACEI 舒张出球小动脉的效力 , 其本身尚有利尿作用。两者合用时通过抑制细胞内钙超负荷 , 减少自由基生成 , 由于两者对肾血流动力学作用的差异 , 联合应用时对肾脏的保护作用加强。
2. 5减少副作用方面的互补 钙通道阻滞剂长期使用会引起下肢浮肿 , ACEI 不仅扩张动脉也有扩张静脉的作用 , 两者合并使用可减轻单独使用 CCB 致下肢浮肿的副作用。
参考文献： ［1］ 王吉云 . 高血压合理用药 . 临床药物治疗杂志 , 2009, 7(4): 26-29. ［2］ 平文生 . ACEI 联合 CCB 降压治疗老年高血压合并糖尿病的临床研究 . 中国医药指南 , 2013, 11(36):147-148. ［3］ 杨海芸 , 陈素英 , 牟姗 . 联合应用降压药物对防治高血压及其并发症的疗效观察 . 现代医药卫生 , 2005, 21(20):2738-2739.