决奈达隆是赛诺菲–安万特用了近 20 年时间研发成功的治疗房颤的新药，其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，口服后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好，但其极难溶于水，生物利用度较低，因此解决其口服制剂的溶出度问题成为开发其新制剂的关键。本实验采用正交试验进行盐酸决奈达隆片处方的优选，以期改善制剂溶出速率，提高其口服生物利用度。
1 仪器与材料
Agilent 1100 高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司），Sartorius BP211D 电子天平（德国赛多利斯公司），UV—2401 紫外分光光度计（日本岛津公司），THP—4 花篮式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司），YD—20 智能片剂硬度（天津大学无线电厂）。
乳糖（常州市朗生生物工程有限公司，批号20110211），淀粉（曲阜市天利药用辅料有限公司，批号 101226），泊洛沙姆 188（南京威尔化工有限公司，批号 20101201），羟丙甲纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号 100508），交联聚维酮（ 安 徽 山 河 药 用 辅 料 股 份 有 限 公 司 ， 批 号20101103），硬脂酸镁（湖南尔康制药有限公司，批号 20101101），薄膜包衣粉（天津爱勒易医药材料有限公司，批号 101101A1060）。
盐酸决奈达隆（自制，批号 101201），盐酸决奈达隆对照品（自制，批号 101201-1，质量分数99.7%），盐酸决奈达隆片（商品名迈达龙，赛诺菲–安万特公司，规格 0.4 g/片，批号 58）。
2 方法与结果
2.1 盐酸决奈达隆片的制备
将盐酸决奈达隆过 100 目筛，辅料过 80 目筛备用。按处方量称取主药、辅料，将主药与稀释剂混合均匀，加黏合剂制软材，20 目筛制粒，60 ℃干燥至含水量约为 2%～3%；整粒，加入硬脂酸镁，与颗粒混匀，压片，即得。
2.2 溶出度的测定
2.2.1 主药溶解性的考察 称取盐酸决奈达隆原料细粉，分别以水、0.1 mol/L 盐酸溶液、醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）、磷酸盐缓冲液（pH 6.8）、磷酸盐缓冲液（pH 7.4）为溶剂，置于（25±2）℃恒温水浴，每隔 5 min 强力振摇 30 s，考察 30 min，计算盐酸决奈达隆在上述溶剂中的溶解度，结果见表2。结果表明，盐酸决奈达隆在醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）中的溶解度较大，故选择醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）为处方筛选时的溶出介质。
2.2.2 测定波长的选择 精密称取盐酸决奈隆对照品约 16 mg，用溶出介质溶解，制备 16 μg/mL 对照品溶液。按处方比例称取辅料适量（约相当于盐酸决奈达隆 16 mg），用溶出介质配制空白辅料溶液。
将上述样品分别在 200～400 nm 波长进行扫描，结果盐酸决奈达隆在 214、290 nm 波长处有最大吸收，空白辅料在 290 nm 波长处无吸收，见图 1。考虑到214 nm 为末端吸收，故选择 290 nm 作为检测波长。
2.2.3 线性关系考察 精密称取盐酸决奈达隆对照品适量，用溶出介质溶解，并稀释配制成含盐酸决奈达隆 33.6 μg/mL 对照品贮备液。精密量取一定量对照品储备液，加溶出介质稀释成 10.08、13.44、16.80、20.16、23.52 μg/mL 对照品溶液。在 290 nm波长处测定吸光度（A）值。以 A 值对质量浓度进行线性回归，得回归方程 A＝0.0297 C＋0.005（r＝0.999 9）。结果表明盐酸决奈达隆以醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）为溶剂，在 10.08～23.52 μg/mL 线性关系良好。
2.2.4 精密度试验 取 16.80 μg/mL 盐酸决奈达隆对照品溶液，连续测定 6 次，计算得 A 值的 RSD值为 0.4%。
2.2.5 回收率试验 分别按标示量的 50%、80%、100%精密称取盐酸决奈达隆对照品各 3 份，各加入相同处方量的辅料，置同一 1 000 mL 量瓶中，加醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液 1 mL，置 25 mL 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照紫外–可见分光光度法在 290 nm 波长测定 A 值，计算回收率，结果平均回收率为 98.9%，RSD 值为 0.6%。
2.2.6 测定方法 以醋酸–醋酸钠缓冲溶液（pH4.5）1 000 mL 为溶出介质，转速为 75 r/min，照溶出度测定法（《中国药典》2010 年版二部附录 XC第二法）依法操作，经 45 min 时，取溶液适量，滤过，取续滤液稀释 25 倍，作为供试品溶液；另取盐酸决奈达隆对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成 16 μg/mL 对照品溶液。照紫外–可见分光光度法在 290 nm 波长处测定 A 值，计算溶出度。
2.3 因素水平考察
参考赛诺菲–安万特公司盐酸决奈达隆的说明书，根据初步试验结果，选用 L9(34)正交试验表，以直接影响盐酸决奈达隆片溶出行为的主要指标填充剂乳糖–淀粉比例（A）、黏合剂聚维酮 K30 的乙醇体积分数（B）、增溶剂波洛沙姆 188 用量（C）、崩解剂交联聚维酮用量（D）为因素，每个因素取 3个水平。因素水平见表 1。
2.4 正交试验设计
正交试验安排和结果见表 2、3。由表 3 可知，各因素对溶出速率影响大小顺序为 C＞B＞D＞A，方差分析结果表明 C 因素影响差异显着，A、B、D 因素影响差异不显着，因此最佳处方为 C3B2D3A1。影响盐酸决奈达隆片溶出度最主要的因素是泊洛沙姆 188，用量为 2%、3%无明显差异，考虑到降低毒副作用，用量选为 2%；其次为黏合剂种类，选用 5% PVP K30 40%乙醇溶液为黏合剂；再次为崩解剂用量，交联聚维酮用量为3%、5%对溶出度无明显影响，考虑颗粒的流动性（休止角 θ≤30°）选用 3%，填充剂的比例对溶出度无显着影响，考虑到颗粒的流动性、片面的光洁度和成本选用填充剂比例 2∶1。故确定本品的最佳处方组成为盐酸决奈达隆 426 g，乳糖 140 g，淀粉 70 g，波洛沙姆 13 g，交联聚维酮 20 g，硬脂酸镁 3.5 g，共制成 1 000 片。
2.5 自制制剂与参比制剂在不同溶出介质中的溶出曲线比较
溶出介质体积为 1 000 mL，照溶出度测定法（《中国药典》2010 年版二部附录 XC 第二法），比较自制制剂（批号 110401）与参比制剂迈达龙（赛诺菲–安万特公司，批号 58）在水、0.1 mol/L 盐酸溶液、醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）、磷酸盐缓冲液（pH 6.8）4 种溶出介质中的溶出曲线。取样时间分别为 5、10、15、20、30、45 min，转速为 75 r/min，测定结果见图 2。可见自制制剂与参比制剂以醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）和水作为介质溶出较好，以 0.1 mol/L 盐酸溶液和醋酸盐缓冲液（pH 6.8）作为介质溶出不到 10%。
2.6 自制制剂与参比制剂溶出曲线的评价
采用美国 FDA 有关口服固体药物利用度和生物等效性研究指南中推荐使用的 f2相似因子法评价自研制剂与参比制剂的溶出度差异。f2因子法是用来考察两种制剂之间溶出度的差异，FDA 规定，如两种制剂溶出曲线间的 f2值不小于 50，则认为两者相似。
Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积溶出度，n 为测试点数。若 50＜f2＜100，则表示自研制剂与参比制剂溶出行为相似。在 4 种溶出介质水、0.1 mol/L 盐酸溶液、醋酸–醋酸钠缓冲液（pH 4.5）和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中，自制制剂与参比制剂溶出曲线 f2相似因子分别为 78、100、80、100。通过溶出曲线相似性 f2因子法评价，自制制剂与参比制剂迈达龙的体外溶出曲线均相似。
3 讨论
本实验以制剂溶出度为指标，对处方制剂工艺进行优选。盐酸决奈达隆的水溶性较差，为提高溶解度，先将原料过 100 筛，使粒度达到 150 μm；处方中使用增溶剂泊洛沙姆 188，有助于提高药物溶出度。通过对原料的溶解性的考察，选用溶解度最佳的溶剂进行溶出度方法学考察，并确定溶出介质，为处方筛选提供评价依据。
自制制剂和参比制剂在不同 pH 值的溶出介质中溶出曲线 f2相似因子均大于 50，自制制剂与参比制剂的体外溶出行为具有相似性，但自制制剂和参比制剂的体内生物利用度是否等效还需进一步考察。
参考文献
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