细菌学家埃弗里的研究工作及主要成就

　　洛克菲勒大学（The Rockefeller University）位于美国纽约市约克大道第63至68街，前身为洛克菲勒医学研究所（The Rockefeller Institute forMedical Research，简称洛克菲勒研究所），由洛克菲勒（John D. Rockefeller,1839-1937）捐资创办于 1901 年，1965 年更名为洛克菲勒大学，以产出众多诺贝尔奖得主享有盛名，共24位诺贝尔奖得主在此学习或工作过。在这样一个名家云集的科学圣地，有一位未获此殊荣却无法被历史遗忘的人，即细菌学家、免疫化学先驱、分子生物学奠基人之一的奥斯瓦尔德·西奥多·埃弗里（Oswald Theodore Avery, 1877-1955），因1944年发现DNA是遗传物质而对生命科学产生重要影响，1958年因细菌基因重组获诺贝尔生理/医学奖的莱德伯格（Joshua Lederberg, 1925-2008）认为埃弗里的工作“搭建了一个DNA现代研究的历史性平台”，“预示着遗传学及生物医学的分子生物学革命”。埃弗里虽未获诺贝尔奖，却得到很多其他荣誉，其中重要的有1945年科普雷奖（The Copley Medal）和1946年拉斯克奖（The LaskerAwards），还担任了许多科学学会会员，如美国科学院院士和伦敦皇家学会会员等，被1978年拉斯克奖得主奥斯汀（Robert Austrian, 1916-2007）誉为“约克大道的奇才”。　　一、生平述略　　埃弗里1877年10月21日出生于加拿大新斯科舍省的哈利法克斯，父亲是英格兰后裔，浸礼会牧师，1887 年全家移居美国定居纽约。埃弗里童年生活的街区到处充斥着贫穷和混乱，因为父亲工作的缘故，有机会接触和了解富人的生活，洛克菲勒就曾在1890年12月30日向他父亲赠送50美元支票并发出家庭聚会的邀请，成年后温文尔雅的外表与少言寡语、坚韧收敛的个性很难说与这种成长经历无关。1893年，从纽约男生语法学校高中毕业后，埃弗里进入纽约汉米尔顿的科尔盖特学院，3年后进入科尔盖特大学，1900 年毕业获文学学士学位。然而，不知是由于家庭生活与宗教慈善事业有着密切关系的缘故，还是出于对医学发展前景的关注，1900年，没有一点自然科学基础的埃弗里却选择了去学医，在杜博斯（ReneJules Dubos, 1901-1982）为其撰写的传记里杜博斯认为，或许是幼年时候母亲的一次重病和莫名其妙的起死回生对他选择学医产生了影响。1904年，他从哥伦比亚大学内外科医师学院毕业，获得医学博士学位，并在纽约开始临床实习。临床工作使他感到沮丧，倒是英国细菌学家赖特（Almorth Edward Wright, 1861-1947）爵士关于免疫调理素的演讲吸引了他，于是他申请了纽约城市卫生委员会资助去研究调理素，并通过同学结识了霍格兰实验室（The Hoagland Laboratory of Brooklyn）细菌学部主任怀特（Benjamin White,1879-1938），1907 年实习结束后来到霍格兰实验室。在这里，他开始了“通过化学结构了解致病菌生物学特性的系统学习和工作”，并承担护理学生的教学工作，因为博学和循循善诱赢得了一个终生享有的可爱昵称“教授”（“Professor”或“Fess”）。埃弗里开始的工作是乳酸菌研究，1910-1913年间，因怀特患肺结核而转向肺结核研究并发表了系列研究论文，正是这些论文吸引了洛克菲勒研究所医院首任院长科里（Rufus Ivory Cole, 1872-1966）的注意及“三顾茅庐”的邀请（[5], p.2）。1913-1943年，埃弗里正式在研究所工作30年，但直到1948年才真正离开，和田纳西州纳什维尔的家人一起度过了他生命中的最后时光，1955年2月20日因肝癌去世。　　二、研究工作及主要成就　　埃弗里绝大部分时间从事肺炎球菌方面的研究，主要成就包括1928年前肺炎球菌免疫化学研究和1944 年 DNA 是遗传物质的发现，埃弗里在 1913-1948 年间的工作大致可分为以下几个阶段：　　1.1913-1919 年：肺炎抗血清研究　　1901 年研究所成立时的目标是在美国打造一个一流的专门医学研究机构，在首任所长弗莱克斯纳（Simon Flexner, 1863-1946）主张下确立了以化学为基础的医学研究方向。结合当时美国疾病流行状况，大叶性肺炎、脊髓灰质炎、风湿热、心脏病和肾病等成为研究所科学家们关注的对象，弗莱克斯纳本人研究脊髓灰质炎，而被奥斯勒（Sir William Osler, 1849-1919）称为“头号死神”、每年夺去50000美国人生命的肺炎球菌则是1910年成立的研究所医院院长科里的主要研究方向。1913年前，德国科赫研究所的诺伊菲尔德（Fred Neufeld, 1865-1945）已将肺炎球菌分为I、II、III三型。1913年，科里小组正致力于肺炎球菌抗血清研究，多切兹（Alphonse Raymond Dochez, 1882-1964）被安排对纽约患者感染的肺炎球菌进行类型鉴定。同年，多切兹报告除诺伊菲尔德发现的I、II、III型感染之外，还有毒力较弱的IV型。科里小组还研制了针对I型肺炎球菌有效的抗血清。埃弗里到研究所后的工作就是与多切兹合作对患者血清肺炎球菌进行分型鉴定及抗血清研制。1916年，他与多切兹共同发表文章，报告抗血清虽不能将肺炎球菌杀死，却能抑制肺炎球菌某些氨基酸和碳水化合物代谢，并将这种作用称为“抗生性免疫”（antiblasticimmunity），认为“抗生性免疫”是通过降低某种酶活性实现的。这种假设遭到了包括科里在内所里其他科学家质疑，他们认为其作用机制更可能是通过抗体。这一次的经历使埃弗里在日后发表学术观点时变得极为谨慎和深思熟虑，甚至影响了1944年重大发现时的态度。1917年，二人合作发现有荚膜肺炎球菌感染的患者血清和尿液中含有特异性可溶性物质（specific soluble substance，简称SSS），且与致病性有关。　　研究一度因美国参加第一次世界大战而中断。1917年埃弗里加入美国陆军医疗队（The U.S. ArmyMedical Corps），1918 年参与大流感研究并负责军队医官急性呼吸系统疾病诊断方面的培训工作，讲座主要结合自己肺炎球菌方面的研究进展，这些内容在后来他又讲给研究所年轻同事们听的时候，被同事们称为“红色经典”（Red Seal Records，原指经典唱片）。　　2.1919-1929 年：“糖衣微生物”研究　　一战结束后，埃弗里又回归到肺炎球菌研究，认为要彻底弄清抗血清作用机制，必须要弄清SSS的化学本质。1922年，医院化学实验室的海德伯格（Michael Heidelberger, 1888-1991）在埃弗里多次邀请下加入对SSS的研究，1923年发现SSS是存在于肺炎球菌荚膜的多糖且具有抗原特异性。这一发现挑战了只有蛋白质才具有抗原性的传统认识，肺炎球菌也因此被埃弗里称为“糖衣微生物”。为进一步排除实验中混入蛋白质的可能性，埃弗里又邀请有机化学家乔伊布（Walther Frederic Goebel, 1899-1993）加入，1925-1926 年发现组成多糖的方式不同，细菌的类型就不同，且致病性不同。与海德伯格和乔伊布的合作研究使埃弗里认识到有荚膜糖衣具有致病性，要消除其致病性，埃弗里考虑是否可以找到可以将糖衣瓦解的物质。1927年，当海德伯格离开研究所时埃弗里喜遇土壤微生物专业毕业的杜博斯，他热切地将希望寄托于杜博斯微生物降解方面的专长，迅速为杜博斯争取到了奖学金并开始与其合作。1929年，杜博斯果真分离出能够降解III型肺炎球菌糖衣的酶，之后二人继续对他们称之为“SIII”的这种酶进行纯化，并成为30年代的核心研究方向，直到磺胺类药物出现才停止。　　1919-1929 年的研究工作依然是为了找到能够在临床上有效治疗肺炎的方法，然而随着研究进展，埃弗里的工作越来越倾向于基础研究，埃弗里小组的工作在无形中打开了细菌学、免疫学和化学研究的新领域，埃弗里、海德伯格等也因此成为免疫化学研究的先驱。　　3.1928-1940 年：细菌转化的早期研究　　细菌转化的研究工作开始于1928年“格里菲斯实验”后。1923年，英国卫生署（Ministry of Health inLondon）的格里菲斯（Frederick Griffith, 1879-1941）发现 I、II、III 和 IV 型肺炎球菌都有 S 型（平滑型）和R型（粗糙型），S型具有致病性而R型不具有致病性，R型和S型可以相互转化。关于S型具有致病性的认识，埃弗里的早期研究与格里菲斯研究具有一致性，但关于R型与S型转化，埃弗里的观点与之有不同。　　1922年，埃弗里研究发现I型和II型肺炎球菌在疾病恢复期会消失，取而代之的是毒力较弱的IV型肺炎球菌，并认为这种转变是由型突变造成。格里菲斯则认为这种转变正是S型向R型转化的结果，与埃弗里在临床上的发现并不矛盾，甚至可以为其提供佐证。1928年，格里菲斯又报告了进一步的实验，即“格里菲斯实验”：　　将来自II-S型细菌以高温杀死，再将其残骸与活的I-R型肺炎球菌混合，实验结果显示此组合可将宿主小鼠杀死，而且从这些死亡的小鼠血液中可分离出活的II-S型与I-R型细菌。格里菲斯由此得出结论，认为I-R 型肺炎球菌被死亡的 II-S 型肺炎球菌所含的一种“转化因子”（transforming principle）转化而成为具有致病性的II-S型。在这个实验中，不仅有R型转化为S型，而且还有I型向II型肺炎球菌的转化。格里菲斯实验挑战了20世纪20年代以来的传统认识，传统观点认为R型转化为S型是适应环境的结果，而I型向II型的转化则是物种的转化，埃弗里也因此在开始时并不相信格里菲斯实验的有效性，他认为肺炎球菌的特定型是稳定的，且可通过研究有效对抗物来实现对肺炎的治疗，一种型向另一种型的转化挑战了传统的细菌学理论，也使临床更加困惑。可是不久，德国的诺伊菲尔德和洛克菲勒研究所同事都验证了格里菲斯实验。1929年，研究所的道森（Michael Henry Dawson）和赛亚（Richard Sia）完成了体外实验。　　1930 年道森离开研究所，阿洛维（James Lionel Alloway, 1900-1954）又将实验推进一步。阿洛维将 S 型细菌打碎后过滤，使细菌的外壳和未完全粉碎的细菌被过滤掉，将提取物放在R型培养基中，结果发生了转化。实验结果表明，是“转化因子”导致了细菌由一种型转化为另一种型，且这种“转化因子”可以用酒精萃取为固体物质。埃弗里最终不情愿地接受了格里菲斯观点，然而当他一旦接受，便立刻预见到这可能给细菌学及医学带来的影响，1932年与阿洛维共同发表了1944年重大发现前、关于转化研究的论文。　　1934 年夏，埃弗里与刚到研究所的麦克劳德（Colin Munro MacLeod, 1909-1972）合作，继续进行转化因子的实验。此时埃弗里患上了格雷夫斯病，1935年做了甲状腺手术。尽管他对麦克劳德的工作依然关注，可身体状况却使他不能全身心投入到研究工作。1934-1937年间，麦克劳德从有荚膜II型肺炎球菌中分离出易发生转化的R型毒株，该毒株被用于以后的绝大部分转化实验。麦克劳德的转化实验比以前更加稳定，并采用了新方法提取转化因子，此后研究陷入低谷而停止直到1940年。1928-1940年间关于细菌转化的研究是除了糖衣降解核心研究之外的一个关注点而非主要研究方向。　　4.1940-1944 年：转化因子研究　　1940 年埃弗里又开始关注细菌转化研究，同年，麦克劳德离开研究所去了纽约大学，1941 年麦卡锡（Maclyn McCarty, 1911-2005）加入与埃弗里共同完成后面的研究工作，即转化因子的提纯。对麦克劳德的方法进行改进之后，他们从肺炎球菌样本中得到了具有生物活性的转化因子。此时的埃弗里越来越全神贯注于转化因子的纯化和鉴定工作。开始的研究中，转化现象是不稳定的，难以在细菌培养中稳定传递下来。埃弗里在日后回忆时说，很多时候都想把这东西从窗户丢出去，但经过坚持不懈的努力最终获得了成功：他们将由II-S型转化而来的R型肺炎球菌培养30代后，再将培养基中加入从III-S型肺炎球菌中提取出来的高纯度的转化因子，结果发现在下一代中产生了大量的III-S型肺炎球菌，并可保持几代稳定传递。转化因子到底是什么？埃弗里和麦卡锡研究发现蛋白酶和脂肪酶不能够抑制其活性，于是认为转化因子不是蛋白质或脂类物质，但也不是像荚膜糖衣一样的物质，因为糖类不可以用酒精萃取。他们很快又发现这种物质富含于核酸中，不是RNA（核糖核酸），因为能够破坏RNA的酶不能破坏也不能激活转化因子。他们又发现转化因子具有高分子量，最后通过DNA分子鉴定试验证明转化因子是DNA。由此埃弗里得出结论：这种引起转化和细菌稳定遗传特性变化的物质是DNA。　　这一结论是具有挑战性的，因为当时的传统观点认为DNA分子结构简单不可能是遗传物质，只有结构更加复杂的蛋白质才可能是遗传物质。埃弗里预见到这一结论的挑战性有可能使早年与多切兹合作引发的流言蜚语再次出现，1943年4月，埃弗里与麦克劳德和麦卡锡三人首先向研究所科学顾问委员会递交了研究报告，在提请研究所内科学家对此进行充分的评估和审查后，1943年底才提交发表论文，1944年正式发表，即《导致肺炎球菌类型转化的物质的化学研究：III型肺炎球菌脱氧核糖核酸片段诱导的转化》。　　5.1944-1953 年：发现验证阶段　　即使埃弗里在发表成果时已经是非常严谨和深思熟虑，但成果在发表之后的数年里仍饱受争议，研究所生化遗传学家米尔斯基（Alfred Ezra Mirsky, 1900-1974）数次在研究所及公开场合声称提取物中混入了蛋白质，而混入的蛋白质才是遗传物质。作为埃弗里的同事，米尔斯基的影响是不可低估的，尽管埃弗里和麦克劳德也曾在1946年对其工作进行说明，在当时有关生物医学研究极具影响的冷泉港会议也做了相关报告，反对声音却一直都没有停止，直到1952年冷泉港实验室赫尔希和蔡斯实验成功及1953年沃森（James Dewey Watson, 1928- ）和克里克（Francis Harry Compton Crick, 1916-2004）DNA分子双螺旋结构模型确立后，质疑才渐渐消去。为此，埃弗里的验证性工作始终在进行，此时的合作者是赫特杰斯（Rollin Douglas Hotchkiss, 1911-2004）。后来的研究证明，混入的蛋白质不超过0.2%。　　埃弗里1944年67岁，可谓是一个大器晚成的科学家，然而却是“一个拥有无尽求知欲和为此不懈努力”的科学家。埃弗里几乎把全部精力都用在研究上，他非常严格地将个人生活和工作分开，同事们几乎从未听他谈及个人感情及家庭方面的事情，这种态度甚至反映在他对他人工作的评价中。1943年兰德斯坦纳（Karl Landsteiner, 1868-1943）去世，埃弗里受邀为其写讣告，在编辑几次恳请他对兰德斯坦纳个人生活做些评价时，他都以实验室之外的事情与科学家的成就不是一回事为由拒绝（[5], p.47）。除了在实验室的工作之外，埃弗里每天最快乐的时光就是与他的室友、另一个单身汉多切兹的午夜畅谈。多切兹后来离开了研究所，但直到1948年埃弗里离开研究所时二人始终合住一个公寓。在多切兹撰写的回忆录中，他认为埃弗里“在这里感到满足和愉快”，“这里有发挥他全部细菌学研究兴趣的环境”（[10], p.32）。杜博斯1927年来到研究所，他工作的地方紧挨着埃弗里狭小的办公室，因为埃弗里习惯于不关上自己办公室的门，杜博斯便有很多机会看到办公室里埃弗里的状态：　　“在他很少有的自己独处的时候，他愿意慢慢地在自己实验室的一端走到另一端，轻轻地哼着‘特里斯坦与伊索尔德’里单调的牧羊曲。他的凝视仿佛直指他的内心深处，那沉思着的额头似乎使他的身躯显得更加瘦小。有那么一瞬间，他似乎远离了这个外在的世界，而这种凝神思考又会在有人来打扰的时候立刻消失，转而回到现实中来 ”（[5], pp.161-162）在研究所工作的35年里，这种凝神思考给很多同事留下了深刻印象，除了这种“简单的逻辑思考”，“完美的实验过程及完全的客观性”（[10], p.41）与“最少的机械实验”（[6], pp.39-549）等都被他的同事们用来形容他的工作状态。他忌讳那种动手不动脑的工作，透过他对多切兹工作的赞许可以看出这一点，他说自己“从来没见过他（多切兹）匆匆忙忙把什么东西从一个试管里拿出来、毫不思考为什么就放到另一个试管里”。埃弗里总能发现问题并为此学习新知识，总能与他人合作使研究取得新突破，“科里选择了人”，而埃弗里则“用了他们的脑”（[6], p.544）。面对荣誉，埃弗里保持着令人难以置信的泰然和低调，他经常讲的一句话是：“吹泡泡是非常令人愉悦的一件事，然而你自己必须是第一个刺破那些泡泡的人。”（[5], pp.172-173）1944年他被授予英国剑桥大学荣誉学位，1945年获得科普雷奖。令人啼笑皆非的是，他以自己身体状况不好只能乘坐头等舱而又付不起费用为由两次拒绝了去英国的邀请（[5], pp.167-168）。当伦敦皇家学会会长梅达沃（Peter Brian Medawar, 1915-1987）亲自到洛克菲勒研究所特地为他送奖章时，一行人被埃弗里的状态惊呆了。梅达沃到达那里的时候，“埃弗里正独自专心致志于他的试管和培养基”，那一刻“一切都明白了”，便与随行人员在埃弗里察觉之前悄悄离开了实验室，杜博斯认为这是因为他们理解埃弗里就是这样的科学家，他“痛恨自己的工作被打扰”（[5], pp.167-168）。　　三、为什么与诺贝尔奖擦肩而过？　　埃弗里一生有两项发现使其有机会获得诺贝尔奖提名，瑞典生化学家、1948年诺贝尔化学奖得主蒂塞利乌斯（Arne Wilhelm Kaurin Tiselius, 1902-1971）认为“埃弗里的工作使其成为最该获奖的人”。　　然而，就是这样一个“最该获奖的人”，多次提名却多次未果，多年以后仍有诸多学者和科学家对其原因进行探析。　　1970 年，1946 年诺贝尔化学奖得主斯坦利（Wendell Meredith Stanley, 1904-1971）撰文称埃弗里的发现是“没有被发现的”发现，认为20世纪30年代列文（Phoebus Aaron Theodore Levene, 1869-1940）“四核苷酸假说”的主流影响及人们对蛋白质结构多样性所寄予的高度期望、对同期其他科学家工作如查伽夫法则及赫尔希和蔡斯实验等的关注、瑞典科学家关于DNA和蛋白质研究进展，以及战争对科学家工作方向调整和科学家的身心疲惫等都使这一发现理所当然地被忽视；埃弗里本人在对待这一发现态度上的过于严谨和低调、洛克菲勒研究所科学家对其发现的保守态度甚至是质疑等都是导致其未能获奖的原因。　　同年，英国爱丁堡大学的波洛克（Martin Rivers Pollock, 1914-1999）在第3届格里菲斯纪念大会上以“DNA的发现：一个充满机遇、偏见和真知的讽刺性故事”为题发表演讲为埃弗里的工作鸣不平。此外，还有很多科学家对埃弗里的工作都给予了高度评价。据查伽夫（Erwin Chargaff, 1905-2002）回忆，他正是在看了1944年埃弗里的文章之后，才将自己研究方向调整到DNA并发现了查伽夫法则，因此在1947年去瑞典时积极提名埃弗里为诺贝尔奖候选人（[5], p.157）。伦敦皇家学会会长梅达沃认为埃弗里的研究是“20世纪最令人关注和惊讶的生物学实验”。莱德伯格曾于1972年写信给当时诺贝尔评奖委员会委员卡斯佩森（Torbj rn Oskar Caspersson, 1910-1997）询问埃弗里多次提名未能获奖的原因，卡斯佩森在回信中谈及第二次世界大战德军封锁致使瑞典科学家直至战争结束前都无法了解埃弗里早年在免疫化学方面的工作及后来对DNA的认识；至于莱德伯格询问的1944-1955年绝大部分是战后的这段期间里埃弗里多次提名未能获奖的具体原因，卡斯佩森认为需要在诺贝尔评奖委员会资料解密之后方可说明。2002年，瑞典卡罗林斯卡医学院生化学教授、当年诺贝尔委员会委员哈马斯顿（Einar Hammarsten, 1989-1958）的学生、1971-1991年诺贝尔委员会委员、理查德（Peter Reichard, 1925- ）的文章《奥斯瓦尔德·埃弗里与诺贝尔医学奖》为后人了解这段历史提供了帮助。文章回忆，1944年前的卡罗林斯卡医学院有25名教授，除了哈马斯顿在洛克菲勒基金会支持下的研究工作之外，很少有人从事基础研究。卡斯佩森曾是哈马斯顿学生及后来的主要合作者，1944年时也是卡罗林斯卡医学院教授。卡罗林斯卡每年一度的评奖，首先由这25名教授对获得提名的项目进行口头或书面评估，最后由声望较高的3名科学家组成委员会做出最终决定：不值得奖励、目前不值得奖励或值得奖励。根据理查德文章，埃弗里的提名因缘由不同可分为三个阶段：1932-1945年、1946-1951年和1952-1955年。1945-1955年间，哈马斯顿一直担任诺贝尔委员会委员，另外几位参与对埃弗里工作评定的委员分别是卡斯佩森及其合作者、细菌学教授马尔格林（BerndtMalmgren, 1906-1977），及卡罗林斯卡医学院化学系主任西奥莱（Axel Hugo Theodor Theorell, 1903-1982），后者作为提名者参与奖项竞争并最终成为 1955 年诺贝尔/生理医学奖得主。考虑到这一情况，理查德认为“不难想象，在这种情形下，无论是卡斯佩森还是西奥莱，谁都不会强烈支持埃弗里得奖。”　　文章对不同阶段的详细情况也有说明：　　第一阶段：1932-1945年间因肺炎球菌荚膜多糖抗原特异性研究每年都被提名。这期间共做了四次书面评估报告，其中一个报告由哈马斯顿完成，但无论是哪一个，结论都是“不值得奖励”（[18], p.13357）。　　第二阶段：1946-1951年间针对DNA是遗传物质的提名。1946年起，有科学家开始以“DNA的细菌转化”提名，以后每年也都有提名。1946年哈马斯顿的评估以“埃弗里的DNA混入了蛋白质，蛋白质才是转化因子”为结论致使历史重演。在考虑哈马斯顿做出否定结论的原因时，理查德回顾了1946年时哈马斯顿的工作，即通过超速离心法分离核酸并认为DNA是大分子物质，这一观点与列文“四核苷酸假说”及其导致的核酸不可能是遗传物质的认识不同，但由于他本人很少撰写论文及较少与人交流，关于DNA的认识和研究并没有得到关注和强化。理查德认为，基于同样对DNA研究的背景，哈马斯顿“理解埃弗里要把蛋白质努力从DNA中分离出去所面临的困难”，他根本就不相信埃弗里有办法将蛋白质从DNA中分离出去，正是这些没有被分离出去的蛋白质携带了遗传信息。除了这样的认识之外，此时的哈马斯顿对同位素标记法很感兴趣，热衷于此法对核酸合成及其与蛋白质合成之间关系的研究，但最终因没有合适的光谱仪而未能实现，所以关于DNA和蛋白质及其之间的关系，哈马斯顿没能搞清楚。由此看来，哈马斯顿的研究背景和学术倾向使其对埃弗里成果的轻视是怎样地理所当然。除了哈马斯顿之外，另一位委员卡斯佩斯此时正热衷于光学仪器制造和核酸与蛋白质紫外线光谱分析，并且取得了一定成果：1940年前发现RNA参与蛋白质合成，1946年发现昆虫染色体上的DNA位于特定区域并参与基因复制，但卡斯佩森并没有沿着这条思路深究下去，和同时代的其他科学家一样，认为只有蛋白质结构的多样性才为基因的功能提供了可能，DNA在基因复制中的作用是为蛋白质由小分子聚集成大分子提供支架，无论是RNA 还是 DNA，其在蛋白质合成中都只起辅助作用。理查德认为哈马斯顿之所以不相信埃弗里的结论，还因为受到了卡斯佩斯的影响。就这样，诺贝尔委员会专家们蛋白质才可能是遗传物质的一致观点很自然地否定了埃弗里的提名。可是，就在埃弗里研究被否定之后的几年里，不断有人报道DNA在遗传中的作用，这不得不使诺贝尔委员会在1952年对埃弗里的工作进行重新评定，这也是第三阶段的开始（[18],pp.13357-13360）。　　第三阶段：1952-1955年间依然是针对DNA是遗传物质的提名。1952年的评定由马尔格林完成，因为此前其他人的实验研究也将遗传物质指向DNA，马尔格林的报告认为埃弗里所说的遗传物质不太可能是混入的蛋白质，但因缺乏最后证据而“目前不值得奖励”，埃弗里的提名再一次石沉大海。1952年赫尔希和蔡斯实验被学术界广泛认可，1953年DNA分子双螺旋结构模型确立，此情此景下的诺贝尔委员会于1954年由哈马斯顿对埃弗里工作进行了历史上的最后一次评定。报告很简短，这一次哈马斯顿接受了DNA 是遗传物质的观点，并指出这一发现具有重要意义，但鉴于其机制尚不清楚，埃弗里的工作仍然是“目前不值得奖励”。关于这一次否定，理查德认为，1926年诺贝尔生理/医学奖的错误对埃弗里工作的评估产生了影响，使其选择对埃弗里的研究结果继续考验情有可原，然而埃弗里于1955年去世，1953-1955年这两年时间对于检验一项科学发现的真实可靠性和重要意义而言实在太短；况且三羧酸循环的发现和脊髓灰质炎研究作为1953和1954年的强有力竞争者，以及卡斯佩森本人参与化学奖角逐，都大大冲击了埃弗里的竞争力。如果埃弗里可以活得更久，是否有机会在以后的时间里获奖？理查德做出这种假设，在谈到1958、1959和1962年因DNA研究获奖的莱德伯格、科恩伯格（Arthur Kornberg, 1918-2007）、沃森、克里克和威尔金斯（Maurice Wilkins, 1916-2004）以及此后诺贝尔奖委员会此后的人员变动时，表达出为埃弗里不能得奖的深深遗憾（[18], pp.13360-13361）。理查德的解释有其合理性，但除却这些因素，是否还有鉴于理查德和哈马斯顿师生关系而不能直言的个人原因呢？　　四、结　　语　　埃弗里一生中绝大部分时间里都工作在实验室，他所取得的成就在分子生物学、细菌遗传学及免疫化学发展史上具有里程碑式意义，《教授，研究所和DNA》成为杜博斯为其撰写的传记名称，其成就与个人和研究所二者都密不可分。埃弗里虽已故去，但透过他曾讲过的这段话尚可感知其关于科学工作的态度及在洛克菲勒研究所工作时的感受：　　“一般来说，（科学家）无疑是工作在为人类谋福利的岗位上 自古以来就有一个传统，科学研究没有鲜明的旗帜和地理疆界，更没有贸易壁垒。完全的科学思想和知识的自由交流，是一切科学探索成功的前提，这些条件对于科学共同体而言，就如同《人权法案》对于民主生活一样重要。”（[5], p.169）在埃弗里的内心，洛克菲勒研究所拥有这样一个共同体，研究所为这个共同体提供了完全的科学研究的自由；埃弗里就是这样和这个共同体中的成员们一起，遨游在科学探索的海洋里，并成为洛克菲勒大学历史上非常重要的一位科学家：1965年9月25日，在洛克菲勒研究所正式更名为洛克菲勒大学的那一年，一座纪念碑“Avery Memorial Gateway”在洛克菲勒大学的西北角竖立起来，那是洛克菲勒大学校园唯一用人名命名的入口，灰色的大理石上只简单地刻着埃弗里的名字、生卒年、在洛克菲勒大学工作的时间。　　简约的石碑犹如埃弗里的一生，永远定格在洛克菲勒大学校园里，默默昭示着后人科学家成长的环境和个人秉性对于科学成就的取得是多么重要，一项科学发现乃至被世人接受是多么艰难，然而其功绩又是怎样被后人所铭记。　　［参 考 文 献］　　[1]Anonymity, Nobel Laureates[EB/OL].[2012, 09, 25]　　[2]Lederberg, L., The Dawning of Molecular Genetics[J]. 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