酒精性肝病（ alcoholic liver disease,ALD） 是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化[1].酒精性肝病是慢性肝病的最重要病因之一，约占全球死亡率的 3. 8%,2007 年美国国家防止酒精滥用及酒精中毒研究所的报告显示肝硬化死亡率位于死亡原因的第 12 位，其中超过 48% 的比例与酒精相关。在英国社区综合医院收治的各类肝硬化患者中，酒精性肝硬化占 80%[2].随着中国社会经济发展和生活水平的提高以及受“中国酒文化”的影响，ALD 发病率呈逐渐上升趋势，在某些地区已成为继病毒性肝炎之后导致肝损害的第二大病因[3].由此可见 ALD 严重危害着人类健康，已成为全球性的公共健康问题。
ALD 发病十分复杂，目前发病机制尚未完全阐明，一般认为与酒精及其代谢产物的毒性作用、氧化应激、免疫介导、细胞因子、细胞凋亡、内毒素、病毒和遗传等多种因素有关[4 -7].常用的治疗和预防ALD 方法主要有： 生活方式的改变、营养支持、改善继发性营养不良、药物治疗、肝移植。药物治疗主要有皮质类固醇、丙硫氧嘧啶、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、美他多辛、甘利欣、凯西莱等[8 -10].这些药物虽然有一定的疗效，但都不同程度地存在毒副作用、治疗靶点单一和治疗费用高等缺陷。随着回归自然热潮的兴起，人们越来越多地从自然界来寻找能有效预防和治疗人类疾患的活性天然产物。
在中国中药用于疾病的预防和治疗已有几千年的历史，中药作为补充和替代治疗药物正逐步得到全世界的广泛关注和认可。中药具有多靶点、多环节治疗的特点，在降低血脂、改善肝脂肪性变、防止肝硬化等方面都取得了较好的疗效，对于 ALD 的治疗有广阔的应用前景。
1 中药复方
中药复方是指由两种或两种以上的药物组成、具有规定性的加工程序和使用方法、针对某种特定的病证而设的方剂。中药复方制剂通过去粗取精、取长补短可以达到作用协同、标本兼治、相互制约和降低毒性的作用。中药复方在 ALD 治疗中有着重要地位。王天舒等[11]发现由枳椇子、泽泻、猪苓、鸡内金、栀子、黄芩和白芍等药材组成的解酒保肝汤具有疏肝利胆、清利湿热、解酒化积和化痰活血等功效，对酒精性脂肪肝有效率为 91. 3%.贾秀琴[12]发现由枳实、半夏、黄连、茯苓、陈皮、竹茄、桃仁和柴胡等药材组成的加味温胆汤可以解酒泄毒、理气运脾、活血化瘀，对酒精性脂肪肝疗效显着。陈全寿等[13]用具有健脾化湿和疏肝活血软坚的软肝消水汤治疗酒精性肝硬变腹水，该复方是由葛根、生黄芪、扁豆、海藻、鸡内金、地鳖虫、青皮、丹参、青黛和白术等药材组成，气虚患者加红参或西洋参、血虚患者加当归、阴虚患者加鳖甲、阳虚患者加附子。高荣慧等[14]发现由葛花、连翘、虎杖、石菖蒲、砂仁、生甘草和葛花组成的葛花汤对酒精性肝病有显着疗效。
董秀敏等[15]用具有健胃醒脾、和中祛湿、调畅气机作用的解肝毒汤治疗酒精性肝病，效果显着。解肝毒汤包括柴胡、茯苓、黄芩、木香、砂仁、枳壳、葛根、木瓜、郁金、连翘、丹参、白花蛇舌草和生甘草等中药材，黄疸患者加茵陈、薏苡仁和车前子，高血脂患者加生山楂、枸杞子、草决明和首乌。愈志高等[16]用由葛根、党参、砂仁、白术、泽泻、枸杞子、葛花、茯苓、赤小豆和天门冬等药材组成的酒肝丸胶囊能明显改善和治疗酒精性肝病。
2 中药提取物
中药提取物是以动植物等中药材为原料，在中医药理论指导下，按照提取物的用途和需要，经过提取分离，定向获取和浓集药材中某一种或多种有效成分，而不改变其有效成分结构而形成的产品。现代研究发现，许多中药提取物在抗 ALD 方面具有显着疗效[17 -27].相关中药提取物及分子作用机制见表 1.【1】
3 中药活性成份
中药有效成分是天然药物中具有一定的生物学活性，能代表其功效的化学成分，其化学结构和理化性质明确，能更好地用于质量控制、分子机制和药物作用靶点等方面的研究。研究发现多种中药有效成分对酒精性肝损伤均有一定的预防和治疗作用，常见的有黄酮类、酚类、生物碱类、萜类、皂苷类和蒽醌类等。
3. 1 黄酮类
槲皮素（ quercetin,图 1A） 属黄酮醇类，存在于多种植物中，是银杏叶总黄酮的主要活性成分之一。
槲皮素分子结构中含有较多羟基，是很好的自由基清除剂，可以提供电子或羟基消除 ROS,因而具有较强的抗氧化能力。研究表明槲皮素可改善乙醇诱导的胆红素，升高 MDA、ROS、TNF - α 和 IL - 6 水平，上调 GSH 和 SOD 含量。槲皮素可能通过清除自由基、抗氧化应激和抗炎起到抗酒精性肝病的作用[28].芦丁（ rutin,图 1B） 是广泛存在于植物界的一种黄酮类化合物，具有抗氧化及抗自由基作用，可用于心脑血管疾病、肿瘤、炎症等的治疗。芦丁可以使大鼠酒精性肝损伤模型组中 TL、TG、TC、AST、ALT 和CK 降低，有效地改善了酒精性肝脏疾病[29].
葛根素（ puerarin,图 1C） 属于异黄酮类，是中药葛根的主要活性成分，具有抗高血压、抗冠心病、抗脑血管病等生物活性。对酒后小鼠体内的氧化反应有显着的拮抗作用，减少嗜酒大鼠对酒精的摄入，改善酒精中毒神经系统症状，保护肝损伤。可通过抑制 β - 内啡肽的释放，减轻脂质过氧化作用，改善血流变学等作用对酒精性肝损伤起到保护作用[30 -31].鸢尾苷（ lridin,图 1D） 是从葛花、射干等植物中提取的中药活性成分，具有强抗氧化活性、清除自由基、抗脂质过氧化损伤、降低血脂、降低血糖等作用。
可以明显改善酒精诱导的急性肝脂肪变性，这种作用可能是通过对线粒体损伤的保护作用和提高PPARα 以及它的目标基因来加速脂肪酸的分解代谢，从而减少甘油三酯的聚集来实现的[32].黄芩苷（ baicalin,图1E） 是在唇形科植物黄芩的根茎中提取出来的一种黄酮类物质，具有抗菌、消炎、降压、镇静等多种药理作用。可以抑制酒精诱导的 ALT 和 AST 的升高、TG 和 TC 的升高、TNF - α和 IL -6 的表达上调、TLR4 和 NF - κB 过度表达、iNOS 和 COX - 2 的表达上调，改善酒精诱导的肝细胞受损状态。黄芩苷通过抑制 TLR -4 介导的炎症信号通路来保护酒精诱导的肝损伤[33 -34].金雀异黄酮（ genistein,图 1F） 是在豆科植物中提取的一种黄酮类活性成分，具有较强的抗氧化活性。可以抑制酒精诱导的 ALT 和 AST 的升高、TNF - α 和 IL - 6 的表达上调和 NF - κB 过度表达、羟脯氨酸和Ⅲ型胶原的表达上调，改善酒精诱导的肝细胞肿胀和脂肪空泡等病理损伤。此外，金雀异黄酮还可以减轻脂质过氧化和氧化应激，抑制CYP2E1 的活性[35].
水飞蓟宾（ silybin,图 1G） 是从菊科植物水飞蓟果实中分离得到的一种黄酮类化合物。水飞蓟宾具有肝保护作用，对多种肝病都有一定效果，并已发现有抗酒精性肝损害作用[36].它既能保护和稳定肝细胞膜，促进肝细胞再生，还能清除活化氧对抗脂质过氧化及抑制一氧化氮产生，并具有免疫调节及抗纤维化功能，是目前治疗 ALD 的较理想药。
羟基红花黄色素 A（ hydroxysafflor yellow A,图1H） 是从红花提取的主要活性天然成分，具有抗凝血酶诱导的血小板聚集、抗炎、细胞保护和抗肿瘤活性。可以降低 ALT、AST、透明质酸、层粘连蛋白、III型前胶原的水平，有效增加 SOD、GPx 的活性，明显降低 ROS 和 MDA 的水平。可减少宏观和微观泡状脂肪的数量，抑制肝纤维化和收缩气球样变区，改善诱导长期饮酒的肝损伤的严重程度。免疫组织化学研究表明，羟基红花黄色素 A 阻止了酒精诱导的转化生长因子 β1 的活化，可以有效地保护长期酒精摄入导致的大鼠肝损伤[37].
3. 2 多酚类
和厚朴酚（ honokiol,图 1I） 是中药厚朴中的一种酚类活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗血栓等药理活性。它能抑制酒精诱导的 ALT 和 TG 的升高，GSH 的降低、TNF - α 的升高、SREBP - 1c 和脂肪生成基因（ Fas、ACC 和 SCD 等） 的过度表达； 组织病理学检查显示和厚朴酚可以改善酒精诱导的肝细胞肿胀和脂肪空泡等损伤[38 -39].鞣花酸（ ellagic acid,图 1J） 是广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚组分，具有美白皮肤的作用，还有抗氧化、对人体免疫缺陷病毒抑制、增白等功效。可以改善酒精引起的肝组织损伤，减少纤维化标记物（ 基质金属蛋白酶和蛋白酶抑制剂） 的表达，以剂量依赖的方式降低酒精诱导的 MMP -2 和 -9 和 TIMP -2 的表达，对酒精性肝损伤起到保护作用[40].
姜黄素（ curcumin,图 1K） 是从草本植物姜黄根茎中提取的一种活性成分，属于植物多酚类，具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗真菌、抗癌、清除氧自由基和免疫调节等生物活性。可以改善酒精诱导的 ALT和 AST 的升高、ROS 的产生、MDA 升高、GSH 的降低、TG 升高、HDL 下降、NF - κB 和 TNF - α 的升高和抗氧化防御系统的损伤。姜黄素是通过抑制脂质聚集和氧化应激来实现抗酒精性肝病的作用[41 -42].
白藜芦醇（ resveratrol,图 1L） 是一种天然多酚类物质，广泛存在于虎杖、花生、葡萄、决明等植物性食物或药物中，具有清除自由基和保护细胞的生物活性，对肾脏、脑、心脏等器官的缺血性损伤都有保护作用。研究表明白藜芦醇可以抑制酒精诱导的SREBP - 1c、SCD1、FAS、GPAT1、ACC、TNF - α 和MDA 升高，可以改善酒精诱导的肝细胞肿胀和脂肪空泡[43].低聚花青素（ procyanidine,图 1M） 又称原花青素，具有超强抗氧化，清除自由基能力，它的抗氧化效果是维生素 C 和维生素 E 的 30 ~ 50 倍，是迄今植物中最高效的抗氧化物质。在乙醇所致慢性肝损伤小鼠模型中，低聚花青素显着降低血清 ALT、AST、TG、TC 和肝脏 MDA 的水平，并使肝脏 SOD 的水平的增加。可明显降低的脂质合成基因和炎症基因的表达，例如 SREBP -1c、SREBP2、IL -1β、IL -6和 TNF - α[44].
3. 3 生物碱类
氧化苦参碱（ oxymatrine,图 1N） 又名苦参素，是从豆科槐属植物苦豆子中提取的有四环喹嗪啶类结构的生物碱，具有抗炎、抗病毒、抗肝癌等多种药理活性。可以改善酒精诱导的肝组织中肝索排列紊乱，肝窦狭窄，肝细胞肿胀，脂肪空泡，炎性细胞浸润，点、片状坏死，明显减轻酒精所致的大鼠肝组织病理损伤[45 -46].
己酮可可碱（ pentoxifylline,图 1O） 是从可可豆中提取的可可豆碱引入已酮基得到的一种生物碱，是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，可抑制酒精诱导的炎症和纤维化的发生，能够阻止肝星形细胞的激活。同时，它还可以通过抑制细胞增殖和细胞外基质合成而到达抑制肝纤维化的作用[47].小檗碱（ berberine,图 1P） 是一种异喹啉生物碱，可从多种药用植物如三颗针、黄连或黄柏中提取得到，对很多代谢性疾病具有一定的生物活性和药理作用。小檗碱能有效地抑制乙醛诱导的 NF - κB活性，从而抑制相关促炎细胞因子在 HepG2 细胞中的产生，也表明了小檗碱在 ALD 治疗中的潜在作用[48].
3. 4 萜类
白桦脂酸（ betulinic acid,图 1Q） 属于五环三萜类，在白桦树中含量较高，具有抗 HIV、抗炎、抗肿瘤、抗疟疾和抗菌等多种生物活性。白桦脂醇抗酒精性肝损伤的机制可能是通过提高清除自由基酶的活性，抑制自由基介导的脂质过氧化反应，提高体内依赖性抗氧化系统的能力，来保护肝细胞的结构和功能[49].熊果酸（ ursolic acid,图1R） 是存在于天然植物中的一种三萜类化合物，具有镇静、抗菌、抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤、降血糖和抗氧化等药理活性。
可以改善乙醇诱导的 AST 和 ALT 升高、球蛋白比率的降低、氢过氧化物升高、GSH 降低、α 生育酚降低、肝细胞肿胀和脂肪空泡[50 -51].
齐墩果酸（ Oleanolic acid,图 1S） 为五环三萜类化合物，以游离或结合成苷的形式广泛存在于女贞子、石榴、山楂、丁香、大枣、楤木等多种植物中，具有护肝降酶、降脂、降糖、抗突变、抗癌等药理学活性。
可以使酒精性肝损伤模型组中大鼠血清 AST、ALT、TC、TG、MDA 和肝组织 MDA 降低，升高肝组织中SOD、GSH 和血清 GSH - PX,减轻肝脏病理学损伤，可能通过清除自由基、降酶、降血脂起到抗酒精性肝病的作用[52 -53].
3. 5 皂苷类
薯蓣皂苷（ dioscin,图 1T） 是一种甾体皂苷类化合物，广泛存在于穿山龙、山药等植物中。Yin 等[54]建立了绿色环保的制备工艺从穿山龙中提取到高纯度的薯蓣皂苷。研究表明薯蓣皂苷可以使酒精性肝损伤模型组中血清 AST、ALT、TC、TG 和肝组织MDA 降低，并且能使肝组织中 SOD、GSH 和血清GSH - PX 升高，同时下调 IL - 1,IL - 6 和 TNF - α，减轻肝脏病理学损伤。薯蓣皂苷可能通过清除自由基、降酶、降血脂起到抗酒精性肝病的作用[55].竹节参皂苷（ chikusetsu saponin,图 1U） 广泛存在于五加科植物竹节参的干燥根茎，具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤及抗疲劳等多种药理活性。具有显着清除酒精诱导的自由基增多的能力，可以纠正 ALT、AST、MDA、还原型 GSH 和 GPX 的病理改变来保护肝线粒体和细胞核的结构和功能的稳定性[56].
3. 6 蒽醌类
大黄酸（ rhein,图 1V） 属于蒽醌类衍生物，是大黄、芦荟的主要活性成分，具有降糖调脂、抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒和免疫调节等药理作用[57].可以改善酒精诱导的 ALT、HA、III 型前胶原、MDA 的升高和 SOD2 的降低。在酒精诱导的肝损伤进展中起着抗氧化，抗炎的作用，并抑制 TGF - β1 的表达和抑制肝星状细胞的活化[58].
4 结 语
天然产物在防治 ALD 方面具有显着疗效，且副作用相对较少，越来越得到医患的重视。近年来，对各类中药从单纯的疗效观察到作用机制分析、药物作用靶点的寻找，研究水平日趋深入。特别是将蛋白质组学技术应用于新药研发后，可借助其对分子网络机制中的复杂调控关系找到药物作用的新靶点。通过对中药复方、中药提取物或其中的单一有效成分进行多层次、多环节、多靶点的研究，建立天然产物作用与 ALD 特异性的靶点识别体系，进一步指导及预见中药材或制剂中抗 ALD 有效成分的发现和分离。
参考文献：
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