中医药在治疗功能性便秘的作用机制、物质基础研究综述

　　功能性便秘（functional constipation，FC），也称单纯性便秘、习惯性便秘或特发性便秘，是由非器质性原因所引起。国内外调查均显示，FC 的发病率逐年增高，严重影响人们的生活质量。到现在为止，FC 的病因仍不明确，其发病机制十分复杂，涉及胃肠道动力紊乱，肠神经系统异常，平滑肌病变、间质细胞损害等方面。目前，西医治疗 FC 尚无特效药物，主要采用泻剂、促动力药等，结合生物反馈及心理疗法进行治疗。而基于辨证论治理论指导的中医学在长期实践中对 FC 有独特的认识，是有效的治疗方法。近年来，中医药在治疗 FC 的作用机制、物质基础研究方面取得了长足进步，为进一步融入国际功能性便秘研究领域奠定了基础。　　　　本文现就这方面的主要研究情况作一综述　　　　1 调控肠神经系统（enteric nervous system，ENS）　　　　肠神经系统是存在于胃肠壁内一个独立于大脑之外的完整神经网络，由黏膜下神经丛和肌间神经丛组成。ENS 具有高度的自主性，可以感知、启动和调控胃肠运动，因此又被称为“肠脑”。肠神经系统的功能状态与结肠动力直接相关。研究表明，很多治疗 FC 的有效中医药疗法都具有调控 ENS的作用。如丁曙晴等报道，针刺治疗对便秘模型大鼠 ENS 神经元有影响，能增加神经元标志物（PGP9.5）的阳性表达，有助于改善神经节细胞的功能。李红岩等通过观察针刺对功能性便秘大鼠模型肠肌间神经丛的调控，发现肌间神经丛超微结构改善，结肠传输功能得到恢复。　　　　2 影响Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICC）　　　　ICC 是介于肠神经系统和平滑肌细胞之间的一种特殊类型的间质细胞，以网状结构存在于胃肠道。随着研究的不断深入，ICC 在胃肠道动力方面的作用日渐清晰。研究证实，ICC 在结肠的数量和形态异常是功能性便秘患者胃肠动力障碍的直接或间接原因，因而提高 ICC 的数量，恢复其正常形态功能是改善肠道动力的重要途径。李国峰等以吗啡诱导的功能性便秘小鼠为模型，观察养血活血方（由当归、黄芪、白术、白芍、赤芍、桃仁等组成）治疗前后 ICC 的变化，发现模型组几乎无 ICC 存在；治疗组 ICC 呈带状或网状分布，相邻之间有突起相连，其作用呈剂量——效应正相关。ICC 表达 c-kit，并依靠其激活酪氨酸激酶，引发细胞内信号转导，维持 ICC 表型，因此 c-kit 是 ICC 的特异性标志物。　　　　张虹玺对慢传输型便秘小鼠的实验结果显示，养荣润肠舒合剂（由黄精、桃仁、积壳、肉从蓉等 12 味中药组成）能明显增加结肠组织中 c-Kit 蛋白的阳性表达，同时阳性细胞多呈圆形或椭圆形，胞浆可见染成黄色或棕黄色的颗粒。孙建华等也发现针刺天枢穴后，ICC 细胞着色、形态及网络结构的完整性均接近于正常，提示电针天枢穴有改善结肠ICC 病理改变的作用。　　　　3 促进平滑肌形态和功能的恢复　　　　平滑肌是胃肠道活动的最终效应器，它的形态和功能异常将直接导致结肠动力改变。近年来的研究已证明，功能性便秘患者普遍存在结肠平滑肌肌病，包括不同程度的纤维化、肌细胞空泡或脂肪变性、肌细胞内包涵体形成等。中医药可通过改善平滑肌的结构和形态发挥其调节胃肠动力的作用。张淼应用离体平滑肌张力测定技术观察调肠理气片（党参 15g、木香 10g、槟榔 15g、台乌12g、白术 30g、枳实 15g、虎杖 15g、黄连 10g）对豚鼠肠道平滑肌的影响，结果显示：调肠理气片高剂量组结肠平滑肌活动加强，作用持续时间延长，与泽马可组相比有显著性差异，其具体的作用机制可能与调节平滑肌细胞内钙动员有关。动物实验发现，STC 模型组平滑肌厚度明显变薄，尤其是内环肌，并且胞体萎缩，细胞之间出现分离，失去了紧密有序的正常排列；经电针天枢穴治疗后的平滑肌细胞排列有序，形态趋于正常，两组比较差异有统计学意义，可见电针对 STC 的治疗作用体现在对结肠平滑肌病理结构的改变。　　　　4 调节各种肠神经递质和胃肠激素　　　　结肠壁内肠神经递质的异常表达，可能是STC 的主要神经病理机制。已知的肠神经递质有几十种之多，包括 P 物质（substance P，SP）、5-羟 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、乙 酰 胆 碱脂酶（acetylcholinesterase，AchE）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮（nitricoxide，NO）、水通道蛋白（aquaporin，AQP）等。肠神经递质的多样性决定了其运动功能的复杂性。同一神经元内多种递质共存的提出表明肠神经的调控是一个相互制约的复杂网络系统。　　　　调节肠神经递质的释放，无疑是治疗功能性便秘的有效途径。很多中药都具有这一作用，如益气养血温阳方（主要由白术、黄芪、当归、肉灰蓉等组成）能显著增加结肠 P 物质的表达，增强平滑肌收缩，促进胃肠运动，改善便秘症状。加味枳术汤（主要由生白术、黄芪、枳实、杏仁等组成）可以使便秘患者乙状结肠黏膜组织中 SP 含量升高，VIP水平降低。陈飞波等选用能降低 NO 合成的中药黄芪、白术、枳壳等组成方剂对便秘大鼠进行灌胃治疗，发现大鼠远端结肠黏膜 NO 含量明显下降，而神经元型 NO 合酶 mRNA 水平和内皮型 NO 合酶阳性细胞分布治疗前后无统计学差异，其降低 NO含量的机制尚不清楚。便塞通合剂（主要由生白术、枳实、荷叶等药物组成）可通过上调结肠黏膜VIP 和 AQP3 的表达水平，改善便秘症状。　　　　消化道内分泌细胞分泌的多种胃肠激素亦参与结肠运动的调节，如胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、胃动素（motilin，MTL）等对肠运动呈兴奋性效应，而生长抑素（somatostatin，SS）则具有抑制肠运动的作用。郑学宝等的研究表明，枳术汤可能通过下调 SS 基因的表达来达到治疗便秘的目的。　　　　5 缓解精神心理障碍　　　　“忧患缘其内，苦形伤其外，……所以小病必甚，大病必死。”中医学早在《黄帝内经》时期即认识到精神情志因素与机体的生理、病理有着密切的关系。国内外研究均表明，慢性功能性便秘患者易出现焦虑、抑郁等心理障碍，反过来心理障碍又影响脑 - 肠轴的调控，进一步损害排便机制。重视对患者心理障碍的疏导，有利于提高疗效。刘绍能等采用健康调查（SF-36）量表对便秘患者的生命质量进行对比调查，发现采用益气润肠法整体调节后患者的情感职能、心理健康评分较前明显改善，提示该法对于促进患者身心健康，提高生命质量大有裨益。彭蓓等研究结果显示，采用心理干预方法治疗功能性便秘，可增加患者自发排便次数、减轻排便费力程度、减少泻剂使用，总有效率达86.77%。　　　　6 综合作用　　　　功能性便秘的形成和发展是极其复杂的过程，是多种因素共同作用的结果。中医治疗注重整体观念，许多中药方剂具有多靶点、多途径、多层次的药理作用，能顺应功能性便秘的发病机制和防治原则。养血润肠方可以降低便秘模型小鼠结肠匀浆及血清中 NO 的含量，增加肌间神经丛 5-HT、AhcE、VIP 及 SP 等递质的阳性表达，从而恢复肠神经系统正常功能的完整性和协调性。孟康将麻子仁丸的作用机制进行总结归纳，得出其能增加结肠平滑肌的收缩强度和频率，促进 SP 的释放、降低NO 合成，提高血清 SOD 活性，有利于清除脂质过氧化物，保护肠黏膜。　　　　7 结语　　　　综上所述，中医药治疗功能性便秘的基础研究取得了可喜的成绩。这些作用机制的揭示为指导临床用药提供了可靠的药理学依据，有助于筛选出更为安全、有效的方药。然而，在取得进展的同时，尚存在一些瓶颈问题亟待解决。诸如，所选动物模型与被研究方药之间关联性较小，缺乏病证结合的有效动物模型。目前的许多研究仍停留在对某一个或几个指标进行观察的层面上，缺乏系统的、动态的中医药治疗功能性便秘作用机制及物质基础的研究。相信随着我们对功能性便秘研究的不断深入，必将逐步揭示中医药治疗的现代病理机制，以期更好地指导临床与药品研发，为患者带来更多收益。