中医治疗EB病毒感染并发症的临床研究

　　传染性单核细胞增多症属于急性单核－巨噬细胞系统增生性疾病之一，是EB病毒所致的急性自限性传(感)染性疾病。临床以发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾肿大、外周血中淋巴细胞增高并出现异型淋巴细胞等为特征。近年来在我国儿童的发病率逐年增加，国外有文献报道EB病毒的感染率在不同国家及地区呈现的感染年龄段的存在明显差异，并推测EB病毒的感染与社会经济发展水平、共同生活人口数量等有关。卫生状况较差的地区幼儿期感染多见，条件较佳地区则以青少年多见。因此重视EB病毒的感染及传染性单核细胞增多症，有重要的临床意义及社会意义。从流行病学的角度来说，传染性单核细胞增多症的病原体EB病毒具有较强的传染性，人群易感染性高，其传播途径以唾液传播为主。传染性单核细胞增多症是一种具有感染性和呈急性热性病经过的疾病，因此我们认为IM属于中医温病的范畴。今时众多医家依据古籍的记载描述及该病病原体的传(感)染性和呈急性热性病经过的特点，亦将本病归属于“温病”范畴。　　　　1 临床资料与方法　　　　1.1 研究对象　　　　2011年10月至2013年9月在天津中医药大学第一附属医院儿科符合传染性单核细胞增多症的住院患儿68例。采用随机化方法，借助ex-cel软件产生70例受试者所接受处理(中药组、西药组及中西药组1∶1∶1)的随机安排。采用随机对照的临床研究方法对中药组、中西药组、西药组三种治疗方案进行对照研究。纳入患儿于入院次日及住院第7～12天做相应检测指标的取血检测，化验标本采集时间为上午7:30～8:30所有操作均按统一制定的标准操作规程实行。　　　　1.2 纳入标准　　　　(1)符合西医传染性单核细胞增多症诊断标准者;(2)符合中医外感发热常见证诊断;(3)年龄1～18岁，男女性别不限。　　　　1.3 研究方法　　　　1.3.1 关于用药方案　　　　本次研究为中药治疗有效性探讨，因患儿后期证型差别较大，故不采用一方治疗整个疗程，而是按照辨证论治原则“因证用方”针对性的治疗。　　　　1.3.2 中药用药方案　　　　辨证为温热初起者(肺卫表证、卫气同病证)，以银翘散为主方加减;辨证为邪伏三焦者，以达原饮为主方加减;气分证者，清瘟败毒饮为主方加减;营分证者，以清营汤为主方加减;夹痰饮者合二陈汤，夹食滞者合导滞汤。随症加减:鼻塞流涕，酌加白芷、辛夷、苍耳子以散风宣肺而通鼻窍;咽痛重者，酌加牛子、山豆根、金果榄、薄荷以清热解毒利咽;热势重者，酌加赤芍、丹皮、水牛角以清热凉血;大便不通，加大黄通腑泄热;咳嗽重者，酌加杏仁、前胡、桑皮以宣肺止咳;皮疹者，酌加白鲜皮、地肤子以祛风燥湿止痒;淋巴结肿大者，合消瘰丸;肝脾肿大者，酌加小金瓜散。　　　　1.3.3 治疗组　　　　用药名称、规格、剂量与疗程中药汤剂(天津中医药大学第一附属医院煎药室生产，其生产符合药典2005年版及2000年炮制饮片规范)。＜20kg:50ml/次，≥20kg:70ml/次。每天1剂，水煎服，每天2次;疗程:9～14天。　　　　1.3.4 西药组　　　　更昔洛韦批号:H10980189;生产厂家湖北科益药业股份有限公司。剂量:5mg/kg/d，静脉滴注，更昔洛韦，疗程5～7天。　　　　1.3.5 中西药组　　　　在西药组的药物治疗基础上加用中药治疗。　　　　1.4 关于对症治疗　　　　三组患儿中出现有细菌感染指征、肝功能异常等合并症时，可酌情加用对症治疗药物。肝功异常者可加用肝泰乐(葡糖醛胺)保肝治疗，心肌酶略升高则加用能量合剂营养心肌细胞。　　　　1.4.1 疗效判定标准　　　　参考《中医病症诊断疗效标准·中医儿科病证诊断疗效标准》制定。痊愈:症状体征消失，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标恢复正常。疗效指数≥90%;显效:症状体征明显减轻，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标明显好转。疗效指数≥60%，＜90%;有效:症状体征减轻，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标好转，疗效指数≥30%，＜60%;无效:症状体征无明显改善或有并发症出现，临床实验室检查各项指标无明显变化，疗效指数减少＜30%。注:疗效指数:计算公式(尼莫地尼法)［(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分］×100%。　　　　1.5 观察指标　　　　1.5.1 实验室检查指标　　　　血常规中白细胞计数，中性粒细胞百分比(N%)，淋巴细胞百分比(L%)，单核细胞百分比(Mo%)，异性淋巴细胞百分比，免疫球蛋白，外周血EBV－VCA－IgM、EBV－VCA－IgG、EBV－EBNA－IgM、EBV－PCＲ，血生化(钾、钠、尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶)等。试验全程患者所用的检验仪器设备的型号、厂家、产地及试剂批号相同。由于儿童免疫系统发育尚未完善，嗜异凝集抗体试验在国内儿童IM中诊断价值并不令人满意。若进一步检查EB病毒滴度、抗体效价，对明确诊断更有价值。　　　　1.5.2 影像学指标　　　　颈部B超观察淋巴结情况;腹部B超了解肝脾及腹腔淋巴结情况。　　　　1.5.3 统计分析方法　　　　对单纯中药组、中西药物组、西药组三种治疗方案进行随机对照统计分析，即应用SPSS16.0forwindow软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布以(均数±标准差)表示，采用T检验，方差分析;不符合正态分布的用秩和检验;计数资料采用χ2检验。　　　　2 研究结果　　　　纳入脱落情况及结果分析:共纳入患者68例，中药组24例、中西药组23例、西药组21例，脱落0例。　　　　2.1 一般资料　　　　本次研究于2011年1月至2012年12月共纳入的68例病例，均为居住在天津地区的患儿，其中男性37例，女性31例。其中1～3岁患儿21人，3～6岁患儿24人，6到16岁患儿23人。患儿年龄介于1周岁至16周岁之间，平均年龄为(5.05±2.87)岁。就诊时病程为0.5～5天，平均(2.35±1.07)天。　　　　2.2 临床疗效比较　　　　2.2.1 治疗前基本情况比较见表1　　　　治疗前三组病例平均年龄、平均病程数据比较，P均＞0.05，无统计学差异，表明三组病例数据具有可比较性。　　　　2.2.2 疗效评价结果见表2　　　　2.2.3 治疗后三组临床表现改善比较见表3　　　　治疗后三组发热时间、咽充血持续时间持续时间比较无明显统计学意义;但是发热时间及咽充血持续时间中药组及中西药组相对短于西药组;颈部淋巴结肿大、肝肿大消退时间比较中中药组优于中西药组(P=0.005＜0.05)及西药组(P=0.003＜0.05)，经方差检验，具有显著的统计学差异。　　　　2.2.4 实验指标改善评价　　　　2.2.4.1 治疗前及治疗9～12天后异常淋巴细胞恢复情况见表4　　　　治疗后三组末梢血常规异型淋巴细胞阳性例数均较治疗前均明显减少，中西医药物组异淋复常率(治疗后无异淋≤3%例数/治疗前有异淋≥10%例数)最高，经统计学分析比较无显著性差异(Χ2=1.49，0.01＜P＜0.05)。　　　　2.2.4.2 治疗前及治疗10～12天后肝功能异常、单核细胞增高频数比较见表5　　　　三组治疗后肝功能及单核细胞情况均有明显改善。治疗前三组肝功能χ2=0.513，P=0.774＞0.05，无统计学意义，治疗后比较发现χ2=7.24，0.01＜P＜0.05，有统计学差异。单核细胞增高患儿例数治疗前后比较发现χ2=4.38，P＞0.05，没有统计学差异。　　　　三组数据组间比较:中药组在肝功能异常恢复方面优于另两组。　　　　2.2.4.3 治疗后EB病毒DNA阳性例数情况见表6　　　　治疗10～12天后3组EB病毒DNA阳性例数均明显减少，治疗前比较三组治疗前χ2=0.512，P=0.774＞0.05不具有统计学差异;治疗后EB病毒DNA未能全部转阴，三组治疗后的统计学比较，χ2=1.964，P=0.409＞0.05但三组比较尚不具有统计学差异。说明三组疗效相当。　　　　发热时间、咽充血持续时间、淋巴结肿大持续时间等临床症状的消退方面，中药组及中西药组相对短于西药组(更昔洛韦组)，中药组与中西药组组间比较没有差异;本次个体中医辨证施治所达到的效果与更昔洛韦治疗组没有统计学差异，并且在肝功能恢复及其他症状恢复方面要快于更昔洛韦组。　　　　3讨论本次研究中发现不典型的首发症状有眼睑水肿、皮疹等。其中有5例患儿(占6.41%)均为发病初期即有眼睑水肿的表现，结合其发热及血细胞图片中异常淋巴细胞＞10%，而成功确诊。机理为眼睑皮肤松弛，皮下组织疏松，所以容易发生水肿，因该病毒可轻易引起人体的过敏反应，故患儿可因变态反应而引起局部的血液或淋巴回流阻滞，从而引起这组症状。也可认为传染性单核细胞增多症患儿的眼睑浮肿是由于颈部肿大淋巴结压迫使静脉淋巴回流障碍所致［5］。有9例患儿(占11.5%)均为发病初期即有皮疹的表现，入院前均未服用青霉素类抗生素，其中2例为红色斑丘疹，2例为猩红热样皮疹，3例为风团样疹，2例为过度过敏性蚊虫叮咬样疹。而且观测到这几名患儿血常规中嗜碱性粒细胞百分比较正常高。　　　　本次研究发现，中药治疗组未发现有明显副作用，余两组有3例出现白细胞总数减少症(予对症处理后改善)。共有35例患儿肝功能异常，予对症治疗及相应的中药对症治疗后，肝功能好转明显，该并发症发病比例与目前文献报道比例相比大致类似。西药组中1例肝功异常加重，停用更昔洛韦后复查恢复。并观察到个别患儿出现更昔洛韦液体输注过程中有明显的胃肠道反应、粒细胞和血小板减少、AST及ALT的异常增高现象，并没有观察到患儿出现神经系统异常的表现。有报道更昔洛韦导致引起白细胞和血小板减少，引起肝功能转氨酶升高，产生各种过敏症状，甚至引起中枢神经系统损害。　　　　中药组则显示了良好的安全性，无不良反应发生。　　　　总之，本研究以辨证论治为指导思想，通过对患儿的临床证候分析归纳总结出了IM的证候分布及演变规律，可为本病的中医临床治疗提供依据。并在中西药三组的前瞻性对照试验中进一步证实了中药治疗的本病，在改善临床表现、调节免疫方面均具有一定作用，且不良反应较少，显示了较好的疗效。　　　　4 结论　　　　传染性单核细胞增多症是儿童时期最常见的由EB病毒感染引起的疾病，通过本次IM的临床研究，对本病的临床辨证有了更准确的认识。通过中药辨证治疗及中西药三组的对照观察，进一步证实了中医治疗EB病毒急性感染的有效性。　　　　本次研究以“辨证论治”为原则，谨守本病为外感温热邪气入里传变为主要病因。根据本病不同分期的辨证特点，因证用药，取得较好的疗效。临床研究中本次研究治疗有效率与文献报道没有差异。　　　　在发热时间、咽充血持续时间、淋巴结肿大持续时间等临床症状的消退方面的研究中发现中药组优于西药组(更昔洛韦)，中药与中西药组间比较没有差异。同时在肝功能异常恢复的时间比较发现，中药组更占优势。即准确的IM分期辨证治疗，可以较快的缩短临床症状体征减少病程，及时截断病程。故临床治疗中要及时发现疾病发展不同阶段的中心证候并对其进行辨证施治，不能一方一法治疗到底，只要辨证准确，方药得法，在治疗过程中将起到至关重要、事半功倍的效果。　　　　本研究显示中药不仅对于本病所引起的临床症状和体征均有明显的改善，其对于病毒DNA可能亦有抑制作用，提示中药可能是通过抗病毒和调节免疫，促进免疫恢复等方面来控制EB病毒感染所造成的人体损伤，为探讨中医药治疗EB病毒感染的机制提供了依据。　　　　参考文献　　［1］杨锡强，易著文．儿科学［M］．第6版．北京:人民卫生出版社，2005:223～226　　［2］胡亚美，江载芳．诸福棠实用儿科学［M］．第7版．北京:人民卫生出版社，2002:824～825　　［3］覃肇源，李剑波，刘美娜．儿童传染性单核细胞增多症诊断和治疗新进展［J］．实用医学杂志，2008，24(9):1476～1477　　［4］张旭．传染性单核细胞增多症误诊11例分析［J］．中国误诊学杂志，2002，2(12):606～607　　［5］岑丹阳，陈纯，薛红漫．儿童传染性单核细胞增多症238例临床分析［J］．中国热带医学，2008，8(4):594～596　　［6］陈蓉．注射用更昔洛韦不良反应分析［J］．天津药学．2010，22(3):21～22