随着临床上细胞毒性药物、免疫抑制剂及广谱抗生素等广泛应用及真菌感染诊断水平不断提高,儿童血液病并发侵袭性真菌感染(IFI)的发病率呈上升趋势。
IFI病死率高,早期诊断及有效治疗成为影响其预后的关键。米卡芬净(MCM)是一种新型棘白菌素类广谱抗真菌药物,对由念珠菌及曲霉菌所致IFI具有抗菌作用。2012年1月—2013年7月,我科应用MCM治疗血液病并发IFI病儿15例,本文就其疗效及安全性分析报告如下。
1、资料与方法
1.1 一般资料
血液病并发IFI病儿15例,男9例,女6例;年龄1~13岁,中位年龄5岁。基础疾病为急性淋巴细胞白血病(ALL)10例,其中造血干细胞移植后1例,诱导期4例,强化期3例,维持期2例;急性非淋巴细胞白血病(ANLL)3例;实体瘤2例,其中恶性淋巴瘤1例,神经母细胞瘤(NB)1例。按照文献诊断标准,将IFI分为确诊、临床诊断及拟诊,其中确诊1例,临床诊断5例,拟诊9例。真菌感染的部位:肺部感染13例,肺部感染合并血液感染1例,血液感染1例。
1例病儿无血培养及影像学阳性结果,但联合应用美罗培南和万古霉素6d仍然高热,加用MCM后2d热退,故拟诊真菌血液感染。15例病儿并发IFI时中性粒细胞(ANC)低于0.5×109/L者6例,(0.5~1.0)×109/L者3例。1例病儿病原学(血培养)检出假丝酵母菌,该例病儿于本院两次皮肤活检,结果为慢性炎症改变,停止抗感染治疗后6个月于外院行肺组织活检,检出真菌孢子及菌丝。
14例病儿行G试验检测,阳性4例;3例病儿行GM试验检测,阳性2例。见表1。
1.2治疗方法
1.2.1基础病治疗
ALL治疗按照2008年中国儿童白血病协作组制定的CCLG-ALL 2008方案,急性髓系白血病治疗按照2006年中华医学会儿科学分会血液组制定的急性髓系白血病诊疗建议,淋巴瘤治疗按照2011年中华医学会儿科学分会血液组制定的非霍奇金淋巴瘤诊疗建议,神经母细胞瘤治疗按照上海医学儿科研究所制定的神经母细胞瘤协作诊疗方案。
1.2.2抗感染治疗
15例病儿按照文献的建议给予经验抗感染治疗,采用广谱抗生素治疗5~7d效果不佳,结合临床表现及G试验、GM试验、血培养、胸部CT检查结果,诊断为真菌感染,加用MCM治疗。MCM的使用方法:3~4mg·kg-1·d-1,每天1次,疗程2周~1月。症状控制后,改用伏立康唑序贯治疗。
1.3疗效及安全性评价
根据卫生部1993年颁发的抗菌药物临床研究指导原则,按痊愈、显效、进步、无效4级进行疗效评价,痊愈和显效合计为有效。应用MCM过程中注意观察病儿有无呼吸困难、肝肾功能异常、溶血、皮疹、面部肿胀、电解质紊乱、头痛、血栓性静脉炎等不良反应,同时监测血常规(每2d查1次)、血生化(每周1次)、胸部CT(用药后7~15d复查)等。
2、结果
2.1疗效分析
确诊1例,治疗无效;临床诊断5例,痊愈1例,显效1例,进步1例,无效2例;拟诊9例,痊愈1例,显效7例,进步1例;总体有效率为66.67%。无效3例,其中1例为确诊病儿,血培养出假丝酵母菌,对伏立康唑及氟康唑耐药,仅对二性霉素B敏感,未做MCM药敏,药敏报告前曾应用MCM无效,因当时不能获得二性霉素B及家长对副作用的担忧,未应用该药,停用广谱抗生素后热退,病灶逐渐减小;另外2例例儿为用药3d后,体温未下降,改用伏立康唑,3d后体温降至正常。
2.2 起效时间
IFI前期以持续高热为主要临床表现者12例,10例应用MCM治疗有效,退热时间2~5d;以持续咳嗽、咳痰为主要临床表现者3例,应用MCM治疗后咳嗽、咳痰消失时间为8~13d。14例肺部感染病儿应用MCM后7~15d复查肺CT,肺部感染灶均有明显吸收。
2.3 不良反应本组1例病儿于用药第4天出现皮疹,给予氯雷他定治疗,皮疹消失。
1例病儿出现腹泻,给予保护胃肠道黏膜及调节胃肠道菌群药物后,腹泻消失。这2例病儿均为1岁左右。
3、讨论
IFI是急性白血病、淋巴瘤、造血干细胞移植及器官移植病儿死亡的主要病因之一,是非常棘手的问题。有调查研究结果显示,血液病并发IFI感染部位多为呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织及血液等。本组15例中肺部感染14例(其中1例合并血液感染),占93.3%,与上述报道相一致。
IFI的临床表现不典型,其确诊主要依靠侵入性操作取组织标本及血液、体液标本培养病原菌,由于儿童特点及病情严重程度所限,组织标本获得困难,以及体液标本病原菌的检出率低,导致儿童真菌感染的确诊困难。本研究仅1例血液标本分离出假丝酵母菌,占6.6%,这与国内外报道的IFI病原菌检出率有一定的差距,主要原因是组织标本、肺泡灌洗液等标本的缺少。因此,近年来非侵袭性诊断实验技术越来越重要,其中G试验和GM试验在真菌感染诊断中的地位明显提高。
G试验检测的是真菌细胞壁的特有成分1,3-β-D葡聚糖,当真菌进入人体血液及体液时,1,3-β-D葡聚糖含量增高,而浅部真菌感染时,血液及体液中其含量不高。
G试验在IFI早期诊断中具有重要价值。GM试验检测半乳甘露聚糖。
GHOSH等检测150例急性白血病及造血干细胞移植后病人,伴有持续中性粒细胞减少,多数病人在CT影像学改变前,即可检测出半乳甘露聚糖,GM试验对侵袭性曲霉病诊断具有重要意义。本研究中G试验阳性率为28.6%;有3例病儿进行GM试验,有2例结果阳性。本研究中G试验和GM试验阳性病儿在发病早期即可检测出,及时给予MCM抗真菌治疗后,病儿感染症状减轻,G试验和GM试验均转阴,从而为IFI诊治提供了重要证据。但在G试验和GM试验检测方面仍然需要加强,包括提高送检率、减少假阳性率、提高检测的敏感性等。
CT是IFI诊断的另一有效工具,成人肺部真菌感染后CT可表现为晕轮征或新月形空气征等典型表现,而在儿童中表现不典型。IFI感染后,肺CT可出现斑片状或片状模糊影,密度不均;空气支气管征;肺部单发或多发结节,结节大小不等,边缘轮廓欠光整;肺部包块,形态不规则,密度欠均匀;结节及包块内可见空洞形成,洞壁厚薄不一,外壁清晰,内壁较光滑,含气新月征。本组15例病儿的CT表现多为结节状、斑片状或片状影以及空气支气管征等不典型表现,但不能排除真菌感染。因为病原学检查困难,影像学协助诊断作用重大,在抗生素治疗过程中,若肺CT检查出现新的、非典型性的肺部浸润影,同时结合宿主因素及G试验、GM试验结果,可进行早期拟诊,故肺CT检查在真菌感染诊断中有重要地位。
MCM是继卡泊芬净之后的第2种棘白菌素类抗真菌药物,其抗菌谱广,在体内、外对念珠菌、曲霉菌均有抗菌活性。本组15例IFI应用MCM总体有效率为66.67%,3例无效的病例中,有2例用药3d无效,换用伏立康唑显效,考虑到粒细胞缺乏并IFI病人治疗起效时间往往较长,不排除换药过早导致疗效判断偏差。本文治疗效果与国内外有关MCM治疗儿童血液病并发IFI的结果一致。
同时,MCM具有安全性高的特点,临床上可以将其作为一种有效、安全的抗真菌药物的选择。
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