中药抗HSK复发方面研究进展综述

　　单纯疱疹病毒Ⅰ型（herpes simplex virus type 1，HSV-1）感染眼部所引起的单纯疱疹性角膜炎（herpes simplex kerati-tis，HSK）以其高复发率、高致盲率严重损害患者的视力，是目前国内外最常见的致盲眼病之一。 近年来由于药物毒性、耐药性、不恰当应用激素等，HSK 反复发作增多 ，严重影响视功能。 因此本病的复发已成为眼科界关注的焦点，进行抗病毒复发研究，寻找抗 HSK 复发有效手段迫在眉睫。 中医药对角膜炎的认识和治疗有着几千年的历史，积累 了极为丰富的临床经验，近年来随着人们对本病认识的不断深入，关于 HSK 的中草药治疗研究也有了长足的进展，相继筛选和研制出一系列有效的抗 HSV-1 药物，中药在抗 HSK 复发方面的作用越来越受到人们的重视，现将近年来有关的研究情况综述如下。　　　　1 临床治疗　　　　进展HSV-1 感染 角膜有 3 个不同感染阶段 ，即原 发感染 、潜伏感染和复发感染，反复发作者病变向深层发展，迁延不愈，形成角膜瘢痕而致盲。 中医学认为 HSK 的反复发作是“邪之所凑，其气必虚”，为“本虚标实”之证。 因此无论是眼局部用药，还是中药复方整体治疗或中西结合治疗，很多医家均主要采用扶正祛邪中药，并在提高疗效和降低复发率方面取得了较好效果。　　　　1.1 中药外治法。　　　　中药外治法是中医眼科治疗眼病，尤其是外障眼病的重要手段，外用中药在治疗 HSK 及控制其复发上具有独特优势。魏宝丰等运用复方制剂清热解毒汤，通过超声雾化给药治疗 HSK，以阿昔洛韦（aciclovir，ACV）为对照，结果治疗组有效率（94.73%）明显高于对照组（77.50%），随访 1 年，治疗组的复发率相对较低（治疗组 10.00%，对照组 23.33%）。 夏清艳等运用鱼腥草注射液连续自动滴眼法治疗 HSK，治疗组48 例，予鱼腥草注射液 20～30 ml+0.9%氯化钠注射液 250 ml，每日 1～2 次，每次 1～2 h，每小时 30 滴左右；对照组 48 例，予鱼腥草滴眼液每日 3～5 次。 2 组总有效率及随访 1 年复发率分别为：治疗组 98.21%、7.41%，对照组 87.04%、22.92%，差异均有统计学意义。　　　　1.2 中医复方治疗　　　　中医复方治疗最能体现中医特色，充分发挥中医整体与局部辨证相结合的特点。 郑丽绵等运用中药配合黄芪粒子导入治疗 HSK，随访 2 年，治疗组 53 只眼复发 3 只眼，对照组 45 只眼复发 6 只眼。 吕宏伟等观察玉屏风散治疗复发性HSK 的疗 效 ，对照组予抗病毒药物 ，实验组在对照组基础上加用玉屏风散，结果显示，实验组的有效率为 95%，再次复发率为 22%（对照组有效率 93%，复发率 44%）。 亢泽峰等将诊断为复发性 HSK 患者 132 例随机分为治疗组 60 例、对照组 1 组 38 例、对照组 2 组 34 例，分别口服益气解毒方、银翘散、维生素（维生素 C、维生素 B1），3 组同时联合 ACV 滴眼 液点眼，30 d 内治愈者停用眼水，继续口服药治疗 2 个疗程，并对各组治愈患者随访 2 年。 随访结果显示，各组在第 1 年、第2 年的复发率分别为：治疗组 9.25%（5/54）、17.31%（9/52），对照 1 组 30.43%（7/23）、52.38%（11/21），对照 2 组 31.58%（6/19）、52.38%(8/19)，差异有统计学意义(P<0.01):治疗组第1次复发的平均时间比对照组明显延长(P<0.0 1)，且治疗组治疗后1年内平均复发次数较治疗前1年内明显减少(P<O.01)。　　　　1.3 中西医结合治疗　　　　中西医结合治疗能够明显缩短急性期病程并减少复发。　　　　韦玮等运用中医辨证分型联合阿昔洛韦治疗 HSK，实验组在口服阿昔洛韦、阿昔洛韦滴眼液点眼治疗 14 d 后根据辨证分型口服中药（肝经风热予银翘散、肝胆炽旺予龙胆泻肝汤、湿热蕴结予三仁汤、阴虚火旺予知柏地黄汤）。 结果显示，实验组的有效率为 96.77%，无复发；对照组有效率 76.66%，复发率为 13.33%。王振萍在更昔洛韦滴眼液点眼的基础上联合银翘散加减治疗 HSK，随访 1 年，有效率为 83.33%，复发率为 5.00%，对照组有效率和复发率为 78.33%和 13.33%。 凌受良等运用玉屏风散联合抗病毒药物治疗复发性 HSK，结果显示，实验组的平均治愈时间及复发率较对照组明显降低（实验组复发率为 10.3%，对照组为 40.0%）。　　　　纵观临床中药抗 HSK 复发的治疗，黄芪是应用频率最多的药物，玉屏风散是复方治疗中应用较多的基本方剂，均有较好的抗复发效果，由此佐证了气虚是 HSK 的复发的基础病机———气虚则表卫不固，邪气易乘，久则入里化热、化瘀，形成虚实挟杂之证。　　　　2 试验研究进展　　　　目前国内外研究抗病毒药物已接近 50 种，但过渡到临床治疗全身性感染的药物仅 ACV 较为有效，且已 被发现有耐药株发生。 因此，开发利用中草药资源，寻求更新更好的抗 HSV-1 药物已势在必行。 目前有关学者在抗病毒中药的筛选方面做了大量工作，已筛选出一批有较好抗病毒作用的中药复方、单味中药和单体，但对中药抑制潜伏 HSV-1 再活化作用方面的研究较少。 我院通过已建立的 HSV-1 原发感染的兔动物模型，将精制双秦滴眼液治疗与 ACV 眼液比较，应用免疫组织化学对三叉神经节（trigeminal ganglia，TG）的HSV-1 抗原定量分布进行研究 ，结果治疗组兔的 TG 神经细胞形态结构完整无明显肿胀，其病毒抗原明显减少，与 ACV组比较有明显差异。 关瑞娟等通过流式细胞仪及 ELISA 法分别测定复发性 HSK 患者治疗前后 T 淋巴细胞及 IFN-γ、IL-18 的 变 化 ，结果显示 ，益气解毒中药能够通过激发体内CD4+淋巴细胞活性，促进 IL-18、IFN-γ 的分泌，增强自身抑制 HSV 活化的能力而降低 HSK 的复发率。此外，近年来研究发现，黄芪、金 银 花、川 楝 子、夏 枯 草等中药都有抗 HSV-1 的作用，为研究中药单体抗 HSK 复发提供了理论基础。　　　　3 中药抗 HSK 复发的机理研究进展　　　　目前对中药抗 HSK 复发的机理研究鲜见，大多数的研究是临床中对复发性 HSK 治疗前后免疫学指标的观察对比。茅苏萍等研究黄芪对单纯疱疹性角膜炎缓和 Th1/Th2 细胞因子的调节作用，黄芪组 53 例予黄芪注射液静脉滴注，病毒唑组 53 例予病毒唑注射液静脉滴注，健康对照组不做任何治疗，结果显示，治疗后黄芪组 IL-2、IFN-γ 水平均明显升高，IL-4、IL-10 水平降低，而病毒唑组治疗前后上述各细胞因子水平无明显变化。 聂爱芹等通过建立复发性 HSK 小鼠模型，探讨玉屏风散对 HSK 模型小鼠细胞免疫功能的影响，结果显示，中药组 CD3+、CD4+淋巴细胞及 CD4+/CD8+明显增高，γ-IFN、IL-2 的表达水平显著降低（P＜0.01），表明玉屏风散具有调节和改善模型小鼠细胞免疫功能的作用。　　　　4 评价与展望　　　　4.1 评价　　　　目前通过临床抗 HSK 复发以及体内外抗 HSV-1 试验等研究发现，益气扶正祛邪药，如黄芪及以黄芪为主药的玉屏风散方、金银花、蒲公英、秦皮、大黄等是抗 HSK 复发的常用及最主要药物，体现出扶正祛邪中药在抗病毒、抗 HSK 复发方面的独特优势与发展前景。 但还存在着以下几点不足：（1）中医药抗 HSK 复发的研究多为临床疗效的观察，缺少基础研究的佐证，研究结果的准确性和可靠性也受到主观认识水平和客观条件差异的影响。 （2）疗效机理研究不够深入。 扶正祛邪中药能够调节机体的免疫功能而产生抗 HSK 复发的作用，但目前的机理研究有一定的局限性，还不能真正揭示其抗HSK 复发的作用机制，即如何通过调节机体免疫功能而抑制潜伏在 TG 内病毒的再活化起到抗复发的作用。　　　　4.2 展望　　　　4.2.1 应用循证医学方法对中药抗 HSK 复发进行前瞻性研究：循证医学（evidence-based medicine，EBM）指的 是临床医生对病人诊治都应该有充分的科学依据，任何决策需建立在科学证据的基础之上。 特别是近 10 年来大样本的随机对照 临 床试验（randomized controlled trials，RCT）及联合 多 个RCT 的系统评价（systematic review，SR）对一些重大疾病的治疗和改变世界临床实践产生了划时代的影响。 应用 EBM 方法可以确切地评价药物抗 HSK 复发的疗效，得出的结论具有可比性、重复性和可靠性。 目前已经在 Cochrane 协作网上注册和发表的关于中医药治疗 HSK 的系统评价文献仅 2 篇，纳入的中医药临床研究方法学质量普遍不高，且缺乏大样本多中心随机对照试验。　　　　4.2.2 结合现代前沿技术开展中药抗复发疗效和机理研究 ：HSK 复发是潜伏在 TG 内 HSV-1 的再活化，其中机体免疫功能失调是潜伏 HSV-1 活化而导致复发的主要因素，扶正祛邪中药具有调节免疫和抗病毒作用，结合分子免疫、基因学以及分子病毒学等前沿技术，揭示其作用机理，同时进行相关药效学研究，开发出疗效确切、机理明确的抗复发药物。　　　　因此，在中医理论指导下，借助现代科学方法，积极开拓中医药这一宝藏，特别是以分子生物学水平，基因水平、分子免疫水平等进行中药抗HSK复发药效和机理的研究.以及新药的研制，将是今后抗HSK复发这一难题的重要发展方向。